PD-1抗体和PD-L1抗体的疗效在临床上是否有差异？这个被热议许久的问题，既往已有系统综述和荟萃分析给出一些答案。今年ESMO Asia上一篇来自巴西研究者的摘要 (2020 ESMO Asia #257) 对这一问题进行了探讨[1]，将视线聚焦NSCLC的一线PD-1和PD-L1抗体治疗的比较上。

研究设计

研究纳入了一线NSCLC接受PD-1或PD-L1抗体单药或联合化疗的13项临床研究共7673例患者，通过间接比对减少潜在偏倚，从OS、PFS、ORR和3-5级AE这四个角度来比较PD-1和PD-L1抗体的差异。

研究结果-1：OS

和化疗相比，PD-1抗体有OS获益趋势，但未达到统计学差异 (OR 0.86)；PD-1抗体联合化疗比化疗有显著OS获益 (OR 0.59)。PD-L1抗体单药和联合化疗比化疗均有OS获益，OR分别为0.80和0.82。

通过间接比较，PD-1和PD-L1抗体单药治疗无显著差异 (P=0.57)；PD-1抗体联合化疗比PD-L1抗体联合化疗有OS获益 (P=0.022)。

研究结果-2：PFS

和化疗相比，PD-1抗体单药在PFS上无统计学差异 (OR 0.91)；PD-1抗体联合化疗比化疗有显著PFS获益 (OR 0.54)。PD-L1抗体单药和化疗比，PFS无获益 (OR 0.86)；但PD-L1抗体联合化疗组比化疗PFS更好 (OR 0.65)。

通过间接比较，PD-1和PD-L1抗体单药治疗无显著差异 (P=0.77)；PD-1抗体联合化疗比PD-L1抗体联合化疗有PFS获益 (P=0.029)。

研究结果-3：ORR

PD-1单药和化疗相比，ORR无统计学差异 (OR 1.02)；但PD-1抗体联合化疗比化疗ORR更好 (OR 1.91)。PD-L1单药和化疗相比，ORR无统计学差异 (OR 0.93)；但PD-L1抗体联合化疗比化疗ORR更好 (OR 1.37)。

通过间接比较，PD-1抗体联合化疗ORR数值上略优于PD-L1抗体联合化疗，但无统计学差异(P=0.12)。

研究结果-4：3-5级AE

和化疗相比，PD-1抗体单药3-5级AE发生率更低 (OR 0.45)；PD-1抗体联合化疗和化疗的3-5级AE类似 (OR 1.03)。PD-L1抗体单药3-5级AE发生率比化疗也更低 (OR 0.54)，但PD-L1抗体联合化疗比化疗的3-5级AE发生率高 (OR 1.16)。

通过间接比较，PD-1抗体和PD-L1抗体单药3-5级AE无统计学差异 (p=0.32)；PD-L1抗体联合化疗比PD-1抗体联合化疗3-5级AE发生率更高 (P=0.0302)。

研究结论

1、NSCLC一线治疗中：PD-1抗体和PD-L1抗体单药疗效和毒性类似。

2、NSCLC一线治疗中：PD-1抗体联合化疗比PD-L1抗体联合化疗疗效（OS、PFS、ORR）更好，且3-5级毒性更低。

点评和思考

1、研究的局限性

作者在摘要中指出，由于纳入的原始研究PD-L1表达状态并不完全一致，因此纳入的原始研究中患者的基线PD-L1水平存在差异，比如PD-L1高表达的定义：在KEYNOTE-024研究中为50%，而在MYSTIC研究中为25%。不同研究采用的PD-L1检测方法也不一致：KEYNOTE系列中采用22C3试剂盒评估TPS PD-L1表达，而IMpower系列研究中，采用的是SP142评估肿瘤细胞和免疫细胞的PD-L1表达。这些因素可能影响原始研究间的异质性。同时，这篇meta分析是基于发表文献的HR和95%可信区间，而非单个患者数据（IPD），因此在数据二次加工的过程中会造成统计学的偏倚。

2、和既往研究的比较

2017年Pillar等人的meta分析，结论是PD-1抗体和PD-L1抗体在NSCLC治疗中疗效和毒性类似[2]。2018年You等人的meta分析结果，在二线及后线NSCLC治疗中，PD-1抗体比PD-L1抗体是更好的选择[3]。去年王洁教授团队发表了一篇镜像meta分析[4]，比较各癌种PD-1抗体和PD-L1抗体的疗效和毒性差异。

结果表明：PD-1抗体疗效优于PD-L1抗体 (HR 0.75， 95% CI: 0.65~0.86)，NSCLC中结果与全组类似（HR 0.77， 95% CI: 0.65~0.92）；两者毒性谱（包括3-5级毒性）无明显差异。

3、PD-1和PD-L1差异的可能解释

从作用机制理论上说，PD-1抗体会特异的和免疫细胞表面的PD-1结合，阻止PD-1与PD-L1和/或PD-L2和结合，释放被抑制的肿瘤特异的T细胞杀伤能力。PD-L1抗体只阻断了PD-L1和PD-1的结合，而对PD-L2和PD-1的结合没有影响。

从毒性反应角度来说，PD-1单抗除了与PD-L1结合外，还与巨噬细胞的PD-L2结合。而PD-L1单抗只阻断PD-1/PD-L1通路，并不影响PD-1/PD-L2通路，因此保留了PD-1/PD-L2这条通路的免疫自稳功能，避免自身性免疫性疾病如药物相关性肺炎的发生。理论上PD-L1抗体毒副作用应该略小；当然，这些比较停留在理论层面。其他相关研究结果，包括PD-L2在肿瘤组织中的表达也会影响PD-1/PD-L1抗体的治疗疗效[5]。

结语

不同研究者发表的荟萃分析，均试图从文献汇总的角度来比较PD-1、PD-L1这两大类抗体。但因为入组标准各异、纳入了不同的研究，以及统计学方法的差异，研究结果可能有细微的不同，但是我们从多个荟萃分析中依然瞥见抗PD通路抗体的数据差异。期待未来有更多的临床研究和汇总分析，验证今日的结论。

参考文献：

1. Brito Angelo， et al. Anti-PD1 versus anti-PD-L1 immunotherapy in first line therapy for advanced non-small-cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis. 2020 ESMO Asia #257.

2. Pillai RN， Behera M， Owonikoko TK， et al. Comparison of the toxicity profile of PD-1 versus PD-L1 inhibitors in non-small cell lung cancer: A systematic analysis of the literature. Cancer. 2018 Jan 15;124(2):271-277.

3. You W， Liu M， Miao JD， et al. A Network Meta-analysis Comparing the Efficacy and Safety of Anti-PD-1 with Anti-PD-L1 in Non-small Cell Lung Cancer. J Cancer. 2018 Mar 10;9(7):1200-1206. 

4. Duan J， Cui L， Zhao X， et al. Use of Immunotherapy With Programmed Cell Death 1 vs Programmed Cell Death Ligand 1 Inhibitors in Patients With Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Oncol. 2020 Mar 1;6(3):375-384.

5. Yearley JH， Gibson C， Yu N， et al. PD-L2 Expression in Human Tumors: Relevance to Anti-PD-1 Therapy in Cancer. Clin Cancer Res. 2017 Jun 15;23(12):3158-3167.

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专家简介

穆德广

浙江省人民医院   呼吸科主任

主任医师，博士

海峡两岸医药卫生交流学会介入呼吸学专业委员会  委员

浙江省医学会呼吸系病分会   常委

中国肺癌防治联盟全程管理委员会委员

中国肺癌防治联盟青年委员会委员

中国医师协会呼吸康复专业委员会委员

浙江省医师协会内科分会委员

浙江省医师协会呼吸内科分会青年委员

《国际呼吸杂志》通讯编委；《中华临床医师杂志》特聘审稿专家

第一负责人承担国家自然科学基金面上项目1项，国家重大专项基金子课题一项，参与国家自然科基金项目4项。参与军队医院临床高新技术重大项目1项，获国家实用新型专利6项。发表论文60余篇，其中SCI收录论著近20篇。

专家简介

彭玲

浙江省人民医院 呼吸内科

副主任医师 肿瘤学博士

中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专家委员会 委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）患者教育专家委员会 委员

中国抗癌协会（CACA）肿瘤临床化疗专业委员会 青委会委员

中国医药教育委员会 肿瘤转移专业委员会 委员

浙江省康复医学会肿瘤康复委员会 青委会 副主任委员

浙江省肿瘤靶向及细胞治疗专业委员会 青委会 副主任委员

主持国家自然科学基金和多项省级相关课题。

第一作者和通讯作者发表SCI文章20余篇。