编者按：晚期食管癌患者的预后较差，治疗选择有限。目前指南推荐一线化疗中联合氟尿嘧啶和铂类药物治疗，但对于一线化疗后进展的食管癌尚无公认的治疗标准。KEYNOTE-181研究的发表为免疫治疗在晚期食管癌二线中的应用指明了方向。该研究作者之一日本国立癌症中心东医院Toshihiko Doi教授对此进行了点评。

 

食管癌是世界范围内的第六大常见癌症、第七个最常见的癌症相关死因。在亚洲和非洲食管癌患病率最高，最常见的是鳞状细胞癌亚型；在北美和欧洲则腺癌更常见。对于不可切除、局部进展期或转移性食管癌的治疗方案有限，转移性食管癌患者的预后通常较差，5年生存率低于5%。目前指南推荐一线化疗中联合氟尿嘧啶和铂类药物治疗。然而，对于一线化疗后进展的食管癌患者尚无公认的治疗标准。

 

抗程序性死亡1 (PD-1)/程序性死亡配体1 (PD-L1)治疗在转移性食管癌患者中显示出抗肿瘤活性。派姆单抗是一种人源化、高亲和力的单克隆抗pd -1抗体，在多种肿瘤类型中具有生存优势。在Ⅱ期KEYNOTE-180研究（ClinicalTrials.gov identifier: NCT02559687）中，派姆单抗对既往接受两种或两种以上治疗后进展的食管癌患者提供了持久的反应和可接受的安全性。基于此，研究人员开展了KEYNOTE-181研究。

 

KEYNOTE-181研究是一项国际性多中心、开放标签、随机对照Ⅲ期临床研究。研究纳入628例一线治疗后进展的晚期/转移性鳞状细胞癌或腺癌的食管癌患者（表1），以1:1随机分配接受派姆单抗治疗（200 mg/3周，治疗2年）或化疗（根据研究者选择紫杉醇、多西他赛或伊立替康）。主要终点为PD-L1联合阳性评分（CPS）≥10的患者中以及所有患者的总生存（OS）。

 

表1. 研究纳入患者的基线数据

 

在最后一例患者被随机分配16个月后，对于CPS≥10的患者，派姆单抗与化疗相比延长了OS（中位，9.3个月 vs. 6.7个月；风险比[HR]=0.69；95%CI：0.52~0.93；P=0.0074)（图1A）。

 

食管鳞状细胞癌患者中，中位OS为8.2个月 vs. 7.1个月（HR=0.78，95%CI：0.63~0.96；P=0.0095）（图1B）；所有患者中，7.1个月 vs. 7.1个月（HR=0.89；95%CI：0.75~1.05；P=0.0560）（图1C）。

 

图1. OS数据

 

派姆单抗组12个月的OS率为43% （95%CI：33.5% ~52.1%)，化疗组为20%（95% CI：13.5%~28.3%）。

 

在CPS≥10的关键预设定亚组患者中，派姆单抗与化疗的生存结局通常相似，在鳞状细胞癌患者和亚洲患者中观察到最大的生存收益（图2）。

 

图2. 亚组的OS数据

 

PFS方面，在PD-L1 CPS≥10患者中，派姆单抗组和化疗组的中位PFS分别为2.6个月和3.0个月（补充数据，HR=0.73；95%CI：0.54~0.97）（图3A）；12个月时的PFS率分别为20.8%和6.7%。鳞状细胞癌患者中，中位PFS在派姆单抗组和化疗组分别为2.2个月和3.1个月（HR=0.92；95%CI：0.75~1.13）（图3B），所有患者中，中位PFS在两组分别为2.1个月和3.4个月（HR=1.11；95%CI：0.94~1.31）（图3C）。

 

图3. PFS数据

 

3~5级治疗相关不良事件发生在pembrolizumab组18.2%的患者中，而化疗组为40.9%。

 

Toshihiko Doi教授

日本国立癌症中心东医院

 

晚期食管癌患者一线化疗后预后较差，这些患者的治疗选择有限。最近针对EGFR、HER2、VEGFR和c-MET的靶向治疗食管癌的进展在几项临床试验中都没有显示出临床效益。

 

在既往Ⅱ期试验KEYNOTE-180研究中，派姆单抗为食管癌以及PD-L1表达阳性（CPS≥10.1）的肿瘤患者提供了持久的反应和可接受的安全性。Ⅲ期KEYNOTE-181研究评估了派姆单抗对比标准化疗方案（多西他赛、紫杉醇或伊立替康）对于一线治疗后进展的晚期或转移性食管癌患者的抗肿瘤活性。

 

该研究结果显示，在一线化疗失败的晚期食管癌患者中，派姆单抗是首个证明其生存优于化疗的免疫疗法。在PD-L1 CPS≥10的患者中，派姆单抗的中位OS为9.3个月，化疗的中位OS为6.7个月。HR为0.69（P=0.0074）。派姆单抗治疗组和化疗组的1年生存率分别为43%、20%，18个月生存率分别为26%、11%。

 

安全性方面，与化疗相比，派姆单抗的安全性得到改善，接受派姆单抗治疗的患者发生3~5级治疗相关不良事件的频率更低。考虑到食管癌患者一直在与治疗的副作用作斗争，派姆单抗治疗使安全性得到改善，这对患者的生活质量极具益处。派姆单抗组免疫介导的不良事件发生率与之前在转移性食管癌患者中观察到的相似，且未观察到新的安全信号。在这一患者群体中观察到的化疗的有效性和安全性结果与以前的报道基本一致。

 

这些数据表明，对于PD-L1 CPS≥10的转移性食管癌二线治疗的患者，派姆单抗应该被视为一个新的全球接受的治疗标准。

 

参考文献

1.Shah MA， Kojima T， Hochhauser D， et al. Efficacy and Safety of Pembrolizumab for Heavily Pretreated Patients With Advanced， Metastatic Adenocarcinoma or Squamous Cell Carcinoma of the Esophagus: The Phase 2 KEYNOTE-180 Study. JAMA Oncol. 2019;5:546-550.

2.Takashi Kojima， et al. Randomized Phase III KEYNOTE-181 Study of Pembrolizumab Versus Chemotherapy in Advanced Esophageal Cancer. Journal of Clinical Oncology. DOI: 10.1200/JCO.20.01888