4月29日，7位大咖专家针对“EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）离慢性病还有多远”进行在线讨论，中国科学技术大学附属第一医院潘跃银教授担任会议主席，中国医学科学院肿瘤医院李峻岭教授、中山大学肿瘤防治中心黄岩教授、重庆医科大学附属第一医院江涛教授将针对EGFR突变晚期NSCLC患者的治疗现状、序贯治疗优化和药物安全性进行探讨，中山大学肿瘤防治中心梁颖教授、浙江大学医学院附属第一医院沈毅弘教授、山东省立医院杨哲教授参与临床热点讨论。

 

 

李峻岭教授讲题为 “EGFR突变晚期NSCLC离慢性病还有多远” 。晚期肺癌是否有望变成“慢性病”，患者实现长期生存？从目前的研究来看，靶向和免疫治疗药物的应用使晚期NSCLC “慢病化”管理成为可能：

 

①免疫治疗大幅提高了驱动基因阴性晚期NSCLC患者的总生存（OS）；

 

②在常见驱动基因阳性NSCLC患者方面，对于ALK突变的患者，克唑替尼续贯后线二代/三代药物治疗，患者的OS可以超过7年；

 

③对于EGFR突变患者，一代EGFR-TKI和二代EGFR-TKI阿法替尼的中位OS均未超过30个月；二代EGFR-TKI达可替尼在ARCHER 1050研究的中位OS达34.1个月，且随着随访时间延长OS获益更明显；亚裔亚组、19del和21L858R突变亚组的中位OS分别为37.7个月、36.7个月和32.5个月，减量治疗的患者中位OS为42.5个月。FLAURA研究中，三代TKI的中位OS为38.6个月，相较于对照组的31.8个月具有显著性差异，奥希替尼成为迄今单药治疗获得的最长PFS和OS的药物。

 

达可替尼和三代EGFR-TKI的应用，突破了EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的生存局限，使OS达到3年左右。这部分患者的疗效是否还有进一步提升的空间呢？李教授认为，对现有可及药物进行合理排兵布阵，优化续贯治疗策略是进一步延长EGFR突变晚期NSCLC患者生存和实现慢病化的关键。

 

黄岩教授带来题为“EGFR突变阳性晚期NSCLC序贯治疗优化”的演讲。EGFR突变患者有很多治疗选择，包括一代/二代/三代EGFR-TKI单药的起始治疗，TKI联合化疗或血管靶向一线治疗，哪种方案能将前线的PFS获益转化为OS获益呢？

 

EGFR-TKI单药一线治疗：目前第二代和第三代EGFR-TKI尚未有头对头的比较。在FLAURA和ARCHER 1050研究中，三代药物将OS的绝对值相比一代药物提高6.8个月，死亡风险下降20.1%，而达可替尼将OS绝对值相比一代TKI提高7.1个月，死亡风险降低25.2%。

 

需要注意的是，FLAURA研究亚裔亚组分析是阴性结果，因此达可替尼是至今唯一在亚洲亚组有OS获益的EGFR-TKI；FLAURA在21L858R突变亚组未观察到OS获益，但达可替尼可将这部分患者OS延长9.3个月，疾病死亡风险降低33.5%。从延长靶向用药持续时间的角度来看，无论在一线还是二线，奥希替尼的耐药机制均复杂，且一旦耐药后，多数患者只能接受传统的细胞毒类药物治疗（FLAURA研究68%患者进展后接受化疗）。而达可替尼耐药后，约一半患者携带T790M突变，可获益于三代药物治疗。所以，对于晚期EGFR突变晚期NSCLC，2+3可能是一个合理的序贯靶向治疗策略。

 

TKI联合血管靶向或化疗：NEJ009研究发现，一代TKI联合化疗的中位OS达到50.9个月，远远优于单用一代TKI组的38.8个月；虽然OS得到延长，但是3级及以上不良反应增加，限制了患者的依从性。JO25567、RELAY及真实世界研究均显示，EGFR-TKI联合抗血管生成药物的PFS获益未转化为OS获益，且3级及以上不良反应发生率增加。

 

 

江涛教授的讲题为“EGFR-TKIs药物安全性探讨”。EGFR-TKIs在治疗过程中几乎不可避免会发生不良反应，优化序贯治疗方案，不仅要看疗效数据，也要重视药物的安全性，对不良反应进行及时干预，对提高患者依从性和改善患者预后十分重要。EGFR-TKIs类药物具有相似的不良反应（AEs），尤其以皮肤(以皮疹)及消化道(以腹泻)不良反应为主；但具体到各个EGFR-TKI，安全谱有所不同。

 

对于腹泻，早期预防性管理可降低其发生率；针对皮疹，可根据需要使用多西环素等抗生素及外用类固醇激素等治疗；如果口腔炎影响患者生活，推荐局部类固醇冲洗等局部治疗，或局部使用麻醉药以降低疼痛；甲沟炎出现后可局部使用外用抗生素、白醋水溶液浸泡或涂抹硝酸银；皮肤干燥的处理与皮疹存在相似之处，必要时应用类固醇药物；临床上一旦发生或怀疑是间质性肺病(ILD)，应立即停止EGFR-TKI，对于确诊或高度怀疑TKI相关性ILD的患者，应立即开始糖皮质激素治疗；针对肝功能损害，参考美国FDA在药物临床试验中建议的停药标准；针对心脏毒性，治疗之前和治疗期间都应该监测 LVEF，若发现 QT 间期延长或心律不齐，应考虑停止用药或者改变给药方式。

 

随后，几位专家结合自己的临床经验，针对哪种序贯方案可实现长期生存分享自己的观点。

 

梁颖教授：ARCHER 1050研究中，中国人群的PFS数据达到18.4个月，如果后续更多的患者能续贯三代药物的话，可能整体人群的PFS1+PFS2会更长，OS也很可能会突破三年，目前我们需要更多真实世界的数据。在临床中，鉴于达可替尼的毒性数据，我一般应用的起始剂量为30 mg，后续根据患者的耐受情况选择是否加量。

 

李峻岭教授：我们有多种TKI单药治疗和联合用药的选择，未来需要在真实世界中验证这些方案，来确认究竟哪种方案能带来更多OS获益。

 

潘跃银教授：您会根据不同的突变类型为患者选择合适的治疗策略吗？

 

黄岩教授：对于19del突变，我认为一代/二代/三代药物的疗效没有明显差别；对于21L858R突变的患者，一代药物效果相对差一些，A+T方案是有优势的方案，希望未来能开展达可替尼和抗血管生成药物的研究。

 

潘跃银教授：一代/二代/三代药物与放疗联合的时候会存在差异吗？

 

沈毅弘教授：对于寡残留的患者，TKI联合局部治疗是有效的。从本单位的数据来看，一代药物与放疗联合是安全可靠的，二代药物与放疗的联合相对较少，三代药物联合放疗的研究目前正在进行中。