3月11日~13日，2020年第17届欧洲神经内分泌肿瘤学会年会(ENETS 2020)首次在线上召开会议，ENETS年会是神经内分泌肿瘤领域的殿堂级国际学术大会，2020 ENETS在靶向治疗、PRRT和外科领域报道了哪些重要内容？《肿瘤瞭望》特邀该领域的学术大咖中国医学科学院肿瘤医院依荷芭丽·迟教授解读靶向治疗进展，中国医学科学院肿瘤医院黄振教授解读PRRT和外科领域的重要报告。

 

 

依荷芭丽·迟教授：靶向治疗在神经内分泌肿瘤治疗中占有重要的地位，因为前期的几项研究已经证明靶向治疗是有效的神经内分泌肿瘤治疗手段，例如，一项研究是抗血管生成药物舒尼替尼治疗胰腺神经内分泌肿瘤的Ⅲ期临床试验，舒尼替尼组和安慰剂组相比，可以有效延长患者的无进展生存期（PFS），从5个月延长到11个月左右。另一个研究是mTOR抑制剂依维莫司，依维莫司在晚期胰腺、胃肠和肺神经内分泌肿瘤的Ⅲ期随机对照临床研究中都获得11个月左右的PFS。近几年来，国内和国外都在开展靶向新药的随机对照研究，例如国内的代表性药物—VEGFR抑制剂索凡替尼，以及国外的凡德他尼（Vandetanib）、阿西替尼等（Axitinib）等。总之，神经内分泌肿瘤治疗中可供选择的靶向药越来越多，我们在临床应用靶向药物治疗时，不仅要考虑疗效，也要考虑不同药物之间的毒性差异，为患者选择最合适的靶向药物。

 

依荷芭丽·迟教授：我着重阅读了若干篇靶向治疗相关的研究，以下分享一下我感兴趣的几项研究：第一项研究是帕唑帕尼（Pazopanib）治疗转移性神经内分泌瘤(NEN)的II期临床试验，这是一项系统回顾和荟萃分析，研究者基于数据库和国际会议资料进行筛选，最终筛选出4项临床试验进行荟萃分析，其中3项是单臂II期研究，1项是随机对照研究。这项分析共纳入了230名患者，部分应答(PR)率为10.7%(95% CI: 2.6~20.5%)，没有患者达到完全缓解(CR)，疾病控制率(DCR)比较高，达到90.3%，疾病稳定(SD)患者占79.6%，中位无进展生存期(PFS)为11.6个月（图1）。总体上看，帕唑帕尼的疗效数据与徐建明教授开展的索凡替尼研究以及舒尼替尼等靶向药的研究数据类似。药物毒性数据和同类药也是基本一致的，不同的药物毒性有一些小的差异[1]。

 

图1. 单项研究mOS和mPFS分析以及汇总分析结果

 

另一项研究是徐建明教授作为PI的SANET-ep III期临床试验分析，这项研究分析了晚期非胰腺神经内分泌瘤中国患者使用索凡替尼(Surufatinib)的安全性和特别关注不良事件(AESI)，治疗组≥3级高血压和蛋白尿的发生率较高，我们知道高血压是抗血管生成药物中发生率较高的不良反应，蛋白尿的发生率在不同药物中有一些差异，这项研究中索凡替尼的≥3级蛋白尿发生率为23.3%（图2）。这项分析结果对临床上的患者治疗管理提供了比较好的指导，有助于医生进一步了解药物特性，规避潜在用药风险，如对于肾功能不全的病人，应避免用这个药物治疗，进而选择肾毒性更小的药物[2]。

 

图2. SANET-ep III期临床试验分析中各种AESI的发生率

 

免疫治疗近几年在肺癌、黑色素瘤等领域非常热门，但在神经内分泌癌(NEC)和神经内分泌瘤（NET）的疗效都不佳，2018 ASCO报道的一项免疫治疗研究中20名NEC患者中只有一例有效。2020 ENETS年会公布了抗PD-L1单克隆抗体阿维鲁单抗（Avelumab）在低分化NEC G3中的应用，研究纳入10例NEC患者 (9例胃肠道，1例肺)，这项研究的肿瘤Ki-67中位数为87%(35-100)，无论从形态学还是Ki-67指数来看，研究纳入都是G3的病例。平均随访了5个月，没有患者达到客观缓解，最好的治疗反应是2例患者出现持续>6个月疾病稳定（SD）；肿瘤标志物CgA也没有明显变化。6个月时DCR达到22%，PFS和OS中位数分别是3个月和5个月，治疗相关AEs发生率为55%，最常见的是恶心和疲劳(33%)。这项研究显示，PD-L1疗法在低分化NEC G3患者中抗肿瘤活性有限，与2018 ASCO报道的结果基本一致[3]。

 

本届ENETS年会还报道了一项来自ENETS卓越中心的免疫二线治疗NEC G3患者的前瞻性研究，转移性肺外神经内分泌癌(EP-NEC)在一线接受了铂-依托泊苷方案的治疗后，有7例患者二线接受免疫治疗，肿瘤原发部位为膀胱(3例)、胰腺(2例)、食管(1例)和未知(1例)。其中，4名患者出现部分缓解，中位OS为12.8个月(95% CI:7.5-NR)，中位PFS为6.6个月(95% CI:3.7-NR)（图3），2名患者还在治疗中，免疫治疗的耐受性良好[4]。这项研究发现部分患者对免疫治疗有效，与前一项研究结果显示的零有效率有矛盾之处，两项研究纳入的基本都是肺外神经内分泌癌病例，为何结果有很大差异？我认为未来需要进一步探究对免疫治疗有效的NEC患者的肿瘤原发部位和肿瘤生物学行为等特征，以筛选出对免疫治疗高敏感的患者。

 

图3. 中位OS和PFS

 

依荷芭丽·迟教授：抗血管生成药物小分子TKI联合化疗的循证医学证据还非常有限，即使在肺癌、肠癌等大瘤种中也是如此。目前用于神经内分泌肿瘤的化疗药主要以口服药为主，靶向药物也主要是口服药，我期待未来可以开展靶向药和口服化疗药联合治疗的探索。

 

靶向治疗和免疫治疗的联合可能会有不错的前景，2019年ASCO发布的日本IB期REGONIVO研究在微卫星稳定（MSS）型肿瘤中取得突破，TKI联合PD-1在标准治疗失败的晚期结直肠癌和胃癌中获得非常好的疗效。我们可以借鉴这些经验，在神经内分泌瘤或神经内分泌癌治疗中，未来可以开展一些抗血管生成小分子TKI联合免疫治疗的研究。

黄振教授：肽受体介导的放射性核素治疗(PRRT)治疗已经发展超过20年的历程，PRRT治疗对于抗肿瘤增殖、缓解症状、提高生活质量、降低肿瘤标记物水平、延长生存等方面具有重要的价值。由于PRRT在国内尚未被批准使用，因此国内各中心在这方面的经验不多， 亚太地区PRRT的临床研究非常少，反之在欧美国家，PRRT相关临床研究则非常活跃。PRRT是今年ENETS年会的热点问题之一，原因之一是ENETS与欧洲核医学协会(EANM) 在本届年会上举办了联合会议，今年共计35篇摘要与核医学相关，其中23篇与PRRT相关，大会日程中也有几项与PRRT相关的重要报告。

 

黄振教授：在PRRT领域，今年ENETS年会上的2个重量级报告值得我们关注。其中一项主题报告是对PRRT研究进展的总体回顾。在3月11日举行的“有争议的NEN治疗方法专场”，美国的Lisa Bodei教授阐述PRRT治疗在非胃肠胰NET的应用（PRRT Role in Non-GEP NETs），系统总结了PRRT的机制、效果、副作用和指南收录情况等各个方面，对我们了解这个很有前景的治疗方式有很好的学习价值。

 

在3月12日举行的EANM / ENETS联合专场，来自荷兰核医学教授Wouter W. de Herder介绍了一项PRRT治疗有效的患者发生进展后再次使用PRRT的研究（Treatment Re-challenging with PRRT）。一般而言，经体外全剂量放射治疗的部位一般不再进行二次治疗，但再次使用PRRT治疗的安全性和有效性尚存疑问。从这项研究的结果上看，再次使用PRRT的安全性可控，除了常见的疲劳和消化道反应的副作用外，2-3级副作用主要为肾脏毒性，但发生率比较低；同时，再次使用PRRT治疗仍有不错的效果，客观有效率（ORR）为18%。

 

另外一项来自荷兰的口头汇报中，Arthor Braat教授介绍了联合应用PRRT+肝脏病灶放射性核素治疗肝转移NET患者的II 期研究（HEPAR PluS研究）。HEPAR PluS研究纳入30例具有＞3个可测量残留肝转移病灶的G1或G2 NET患者，在PRRT治疗结束20周后，给予166 HO-RE治疗。从其初步结果来看，这种联合治疗的安全性和有效率都不错，166 HO-RE治疗3个月和6个月时，肝转移病灶的ORR分别为43%和47%，总体ORR分别为40%和33%（图4）。CTCAE（Common Terminology Criteria for Adverse Events） 3-4级毒性仅限于腹痛（10%）、恶心（3%）和疲乏（3%），研究过程中发生了1起与治疗相关的严重不良事件（3%），其为致命的放射性肝病。在治疗3个月时生活质量评估结果暂时性下降[5]。在其他讲者的内容以及POSTER中都提到了PRRT和其他治疗方式联合应用的安全性和有效性问题，研究显示在合适的情况下，不同联合应用方式的安全性是有保障的，同时能提高治疗的效果，为合理应用PRRT治疗提供了新的思路。

 

图4. HEPAR PluS研究的ORR

 

在POSTER中也有一项研究值得关注，同样是来自荷兰的一个团队汇报了他们的一个单中心小样本回顾性分析结果，研究早期接受PRRT对局部晚期或寡转移胰腺神经内分泌肿瘤的降期效果及其对手术切除率和生存的影响进行了总结。分析纳入了在2000年至2019年期间接受了177Lu - DOTATATE治疗的50例病例资料。结果显示pNEN患者在新辅助PRRT后如果达到降期效果且接受手术，可以有效改善预后（图5）。对于不可切除或寡转移的pNEN患者，早期接受PRRT治疗是一种可行的选择选择[6]。在Lisa Bodei教授的汇报中也提到了类似的降期作用。以往PRRT多数都是都用于其他治疗方式失败后的二三线治疗，这一研究给我们一个很好的提示，PRRT在术前治疗或者说新辅助中也能发挥作用。

 

图5. 手术组与非手术组对PRRT的治疗反应

 

总之，PRRT经过二十余年的发展，安全性和有效性逐渐得到了验证和认可。现在常用的177Lu-DOTATATE在欧洲和美国已经获批用于神经内分泌肿瘤的治疗，但是各个指南对于具体的适应征尤其是使用时机还没有非常明确的规范。这其中最主要的原因可能还是临床证据尤其是高级别的RCT研究不多。中国虽然还没有批准这类药物，但是一旦开始应用，完全可以在国外研究的基础上，利用现有的证据和国内病例数相对较多的优势，做出更好的临床研究结果，尽快实现这一治疗方式的精准应用，造福患者。

 

黄振教授：在外科治疗领域，我重点关注两项报告，第一项报告涉及肝移植的问题，不可手术切除且不合并肝外病灶的肝转移瘤适不适合做肝移植手术目前仍有争议，但这是很多肝脏外科医生特别感兴趣的问题。在“有争议的NEN治疗方法专场”，来自意大利的学者Vincenzo Mazzaferro探讨了肝移植在晚期神经内分泌肿瘤中的实际问题（Liver Transplantation: When Is It Really the Best Option?），他比较了2007年的米兰标准和2012年的ENETS指南中提出的肝移植适应征，发现NEN肝移植患者的选择标准在两份指南存在一定程度的不一致。具体而言，米兰标准要求肿瘤必须是低级别的NET，并且原发肿瘤是胰腺或中肠来源，肝移植前原发灶必须已经切除；而ENETS指南的要求则较宽松，仅要求肿瘤是分化好、Ki-67指数＜10%的神经内分泌瘤，原发灶切除小于6个月，但对原发部位无限制。对于这两个标准究竟哪个更加正确，或者“超适应征”是否可行，目前仍未明确。综合现有证据，这位德国专家推荐肝移植的时机选择在晚期NEN患者原发灶切除后至少6个月疾病稳定的状态下，并且68Ga-SSA-PET/CT在内的功能显像应在肝移植实施前进行，以排除CT/MRI等常规检查难以发现的肝外转移。此外，应避免NET G1患者的过度治疗，对其他治疗方案耐药的NET G2患者肝转移的选择是未来的热点。当然，这个问题仍需要大样本前瞻性或者多中心回顾性研究来探讨。

 

第二项研究是来自瑞士、英国、西班牙、意大利的多中心研究，通过数据库挖掘，分析联合肝脏离断和门静脉结扎二步肝切除术（ALPPS手术）在神经内分泌肿瘤肝转移患者的价值。这种ALPPS手术方式可使相当一部分原本无法行手术切除的肝转移患者获得手术的机会。该研究分析了接受ALPPS手术的24例神经内分泌肿瘤肝转移患者，总体生存情况较好，无疾病生存期(DFS) 为17.3 (95% CI: 7.1-27.4)个月，2年生存率高达95.2%[7]。

 

总的来说，全身治疗效果较好且肿瘤生物学行为较好的肝转移患者，能从积极的手术治疗中获益。而相当一部分神经内分泌肿瘤肝转移病例符合这两个要求。ALPPS手术和肝移植这两种肝脏外科最激进的手术方式能否在这当中发挥更大的作用，值得开展更多的研究来证实。

 

专家简介

 

参考文献

1. Bongiovanni A et al. Phase-II Trials of Pazopanib in Metastatic Neuroendocrine Neoplasia (NEN): A Systematic Review and Meta-Analysis. ENETS Annual Conference 2020， abstract (I01)

2. Li J et al. Safety Profile and Adverse Events of Special Interest for Surufatinib in Chinese Patients with Advanced Extra-Pancreatic Neuroendocrine Tumors: Analysis of the Phase 3 SANET-ep Trial. ENETS Annual Conference 2020， abstract (I06)

3. Rodriguez-Freixinos V et al. Avelumab in Unresectable/Metastatic， Progressive， Poorly Differentiated， Grade 3 Neuroendocrine Carcinomas (NECs). ENETS Annual Conference 2020， abstract (I09)

4. Vandamme T et al. Immunotherapy as Second-line Treatment in Grade 3 Neuroendocrine Carcinomas: A Prospective Case Series from an ENETS Center of Excellence. ENETS Annual Conference 2020， abstract (I11)

5. Braat A et al. 177Lu-DOTATATE Plus 166Ho-Radioembolization in Patients with Neuroendocrine Tumours; A Single Center， Prospective， Interventional， Non-Comparative， Open Label， Phase II Study (HEPAR PLuS Study). ENETS Annual Conference 2020， abstract (K04)

6. Minczeles NS et al. Surgical and Survival Outcomes of Early Peptide Receptor Radionuclide Therapy for Downstaging Locally Advanced or Oligometastatic Pancreatic Neuroendocrine Neoplasms（K22）

7. Linecker M et al. ALPPS for Neuroendocrine Liver Metastases Not Suitable for Conventional Hepatic Resection - Interim Analysis of the International ALPPS Registry. ENETS Annual Conference 2020， abstract (L08)

 

 

DR-CN-000443，DR-CN-000444