一，抗肿瘤药物使用临床案例与问题的提出

 

白蛋白结合型紫杉醇相比于传统紫杉醇类药物由于能显著提高乳腺癌的疗效，无需预处理，使用更便捷更安全，因而在乳腺癌的治疗中受到了临床医师的欢迎。近年来，随着临床试验的研究推进，部分乳腺癌诊疗指南也将其列入新辅助化疗的可选药物。然而，在某三甲医院的医疗质量大检查中，安全用药检查人员却指出将白蛋白结合型紫杉醇用于乳腺癌的新辅助化疗不符合药品说明书的规定，因为说明书的适应症明确规定：“适用于联合化疗失败的转移性乳腺癌或辅助化疗后六个月内复发的乳腺癌。除非有临床禁忌症，既往化疗中应包括一种蒽环类抗癌药”。检查人员指出，说明书标明的适用症用法就是临床用药的法规，将白蛋白结合型紫杉醇用于新辅助化疗属于违规使用，当事医生也受到批评警告。这一检查结果，引来了大家的热议和困惑。因为，在《中国临床肿瘤学会（csco）的乳腺癌诊疗指南》中却把白蛋白结合型紫杉醇列为乳腺癌新辅助化疗用药之一。面对两个似有矛盾的规则，医师该如何选择呢？

 

循着这一疑问，正在医院接受住院医生规培的医师提出一个疑问：他莫昔芬是激素受体阳性乳腺癌内分泌治疗的经典与常用药物，其说明书标明的适应症为：“1．治疗女性复发转移乳腺癌。2．用作乳腺癌手术后转移的辅助治疗，预防复发。”并没有指出本药可以用于乳腺良性疾病的治疗，而国家卫健委“十三五”规划教材、人卫版第九版的《外科学》的第三十三章乳房疾病中却写道：他莫昔芬可用于乳腺增生类疾病症状较重者的治疗。根据药物说明书，他莫昔芬只用于乳腺癌的治疗，可根据第九版新版《外科学》教材，还可以用于重度乳腺增生的治疗，我们到底该依据哪一个作为我们诊疗的依据呢？

 

其实，这类的矛盾困惑在临床工作中常常遇到，比如，表阿霉素的说明书中对于使用剂量是这么规定的：单独用药时成人剂量为60-90mg/m2/次；联合化疗，50-60mg/m2/次。而在《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》及《中国临床肿瘤学会（csco）的乳腺癌诊疗指南》，表柔比星用于联合化疗比如EC方案或FEC方案中的推荐剂量却都是100mg/m2/次，指南和说明书在药物剂量上的不一致不但给医生的临床应用带来困惑，而且当一旦有医疗纠纷发生时，比如当病人接受了符合诊疗指南要求但超过说明书规定剂量的联合化疗方案恰恰又发生了粒细胞缺乏症甚至因严重的骨髓抑制而死亡时，医生还会面临诉讼追责的风险。对于同一个抗肿瘤药物的使用，说明书、诊疗指南、教科书存在不同的规定时，应该依据哪一个规定？哪一个的使用是合法的？哪一个使用有可能涉嫌违法使用？这些都是临床工作中亟需关注研究和澄清的问题。借鉴国际私法中有关法律冲突的概念，作者将其称为：抗肿瘤药物使用中的规范冲突。

 

二，法律冲突的概念及抗肿瘤药物使用中的规范冲突概念

 

法律冲突是国际私法中的一个重要概念，又称法律抵触，指在涉外民事关系中，内容相互歧异的不同国家的法律各自要求对同一涉外民事法律关系实施管辖而形成的的法律适用上的矛盾状态。通俗的说，就是同一个法律事实，适用不同国家或地域制定的法律，会产生不同甚至截然相反的法律结果。比如，日本婚姻法规定结婚年龄为女的年满16周岁，男的年满18周岁；而中国婚姻法规定的法定年龄为女年满20周岁，男年满22周岁。如果一个21岁的中国男性和一个19岁的日本女性结婚，就婚姻年龄而言，按照日本法律规定是合法婚姻，而依照中国法律则属于无效婚姻，法律冲突便产生了。

 

法律是由享有立法权的立法机关行使国家立法权，依照法定程序制定、修改并颁布，并由国家强制力保证实施的基本法律和普通法律总称。法律是国家确认权利和义务、制定或认可的行为规则。在标准和规则这一层面，法律规范是抽象法律的具体化，而规范是指群体层面所确立的行为标准和规则，它们可以由组织正式规定，也可以是非正式形成。规范又可以分为强制性规范和任意性规范，前者必须依照规定适用、不能以个人意志予以变更和排除适用的规范，即行为主体必须按要求作为或不作为的规则，其特点是主体没有自行选择的余地。后者是允许主体变更、选择适用或者排除该规则的适用。任意性规范还可分为补充任意性规范和解释任意性规范，也称为指导性规则，是行为主体可以自己决定是否按规则要求作为或不作为的规则，其特点是主体有一定自行选择的余地。

 

作为抗肿瘤药物的说明书，源于药典。《药品说明书和标签管理规定》第三条规定：药品说明书和标签由国家食品药品监督管理局予以核准，根据我国药品管理相关法律，药品说明书是属于由相关权力机关授权许可的公开的规范性文件，所载内容经过严格的审批核准程序，从而获得法定的地位，有着广泛而重要的法律意义，因此药品说明书属于强制性法律规范。比如由中国抗癌协会乳腺癌专业委员会制定的《乳腺癌诊治指南与规范》，由中国临床肿瘤学会制定的《乳腺癌诊疗指南》，国家卫健委“十三五”规划教材《外科学》等等都是由全国性学术团体或编委会编撰的，不是由我国的法定立法机关或授权立法机构通过《中华人民共和国立法法》所确立的法定程序制定的，因此属于任意性临床医疗规范。药品说明书，非经法定机构法定程序不可更改，而作为任意性规范的临床诊疗规范指南，则是可以随着诊疗认知进展或循证医学证据的变化而修订删改的。前者，必须无条件适用执行，后者，则属于可以依据具体情况选择性适用或变更使用的。

 

因此，在抗肿瘤药物的临床使用中，便存在具有法律内涵的药品说明书和具有任意性规范的临床诊疗指南等之间的不一致或冲突，还存在药物说明书、临床指南、教科书、专著、论著、专业杂志论文等对于某疾病或诊治建议之间存在不一致的冲突，广义的抗肿瘤药物使用中的规范冲突还包括上述规定与国家基本医疗保险及商业医疗保险规定、地方医疗保险规定之间的冲突。

 

三，法律冲突的一般处理原则

 

源于国际私法中的法律冲突之所以发生，首先是有关国家法律对同一个法律事实或冲突问题的法律规定不同，这是法律冲突产生的根本原因，即法律制定主体的政治经济宗教信仰风俗习惯立场观点不同而产生的；其次，出于一个国家法律的域内效力与域外效力适用管辖上的争执而产生的法律适用的冲突。

 

国际私法中的法律冲突解决原则主要是：决定适用某一个主体制定的法律，或者在主要适用某一主体制定的法律同时有条件或部分适用另一个冲突主体制定的法律，或者适用经相关冲突主体经协商谈判从而达成的统一实体法法律规范。

 

对于一个国家的国内法，针对同一问题的法律，由于制定主体、制定时间、立法目的不同，也会产生不同程度的不一致甚至矛盾，不可避免也会产生法律规范冲突。一国之内的法律由于存在法律效力层次及新旧法律的不同，因此法律的效力存在差异。法律效力指的是法律的约束力与强制力。狭义的法律效力仅指由法定立法机构制定颁布的规范性法律的效力。广义的法律效力除了狭义的法律效力外还包括了非规范性法律文件的效力。

 

基于此，国内法律规范冲突的解决原则主要是：一）法律效力层次的一般规则是：等级高的立法主体制定的法律，其效力高于等级低的立法主体制定的法律，在我国法律效力等级大略依次是：全国人大制定的宪法、全国人大及人大常委会制定的法律、国务院制定的行政法规、省级人大制定的地方性法规、国务院各部门制定的政府规章等等。二）法律效力层次的特殊规则：1）特别法优于一般法，即同一制定主体针对特别人、特别事或特别地域而专门制定的法律效力高于原则、笼统、抽象的一般法律。2）新发优于旧法：具有同等级别效力的法律，旧法律与新法律不一致时，适用新法律。3）法律文本高于法律解释。三）法律具有效力范围，即任何法律都具有它发挥法律约束力强制力的空间范围、时间范围、人员范围。某法律事实发生的空间范围、时间范围、人员范围才是选择适用某法律的规则。

 

四．抗肿瘤药物使用中规范冲突分析

 

抗肿瘤药物使用中涉及的规范有：1）国家药典中的抗肿瘤药物规定、抗肿瘤药物说明书。2）国家卫健委制定的相关肿瘤诊疗规范。3）中华医学会或中国医师协会相关专业分会制定的肿瘤诊疗指南、中国抗癌协会或中国临床肿瘤学会、中国抗癌药物专委会、中国药学会等各类医学专业委员会制定的肿瘤诊疗规范或指南、世界医学界著名的有关肿瘤诊疗的指南如美国的NCCN各类肿瘤指南、欧洲ESMO有关肿瘤诊疗指南。4）各类医学或肿瘤类教科书、专著，5）杂志论文、会议论文、科研成果。6）国家基本医疗保险、商业医疗保险规定、地方医疗保险规定。

 

根据前述的分析，我们知道上述（1）（2）类规范属于法律意义上的法律规范，因为其制定主体是具有立法权限的立法机构制定的法律法规或部门规章。（3）类属于非法定立法机构所做出的非强制性规范，在临床实践中根据具体情况可以变更修正、选择适用或者排除该规则的适用，属于任意性规范。（4）类（5）类这属于一般学说、常规或习惯用法、经验用法。（6）类则属于地方政府政策性规定或商业营销行规。

 

如果说抗肿瘤药物使用使用中涉及涉及（1）类——（5）类的规范规范冲突还属于国家法律和医学进步、临床诊疗的学术冲突，那么与（6）类规范的冲突则成为游离在医学科学与学术之外的地方利益、商业经营的利益之争。比如，抗肿瘤治疗中常用的长效升白药——聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子注射液 ，其适应症为：非髓性恶性肿瘤患者接受抗肿瘤药治疗时，在可能发生有临床意义发热性中性粒细胞减少性骨髓抑制时，使用本品以降低发热性中性粒细胞减少引起的感染发生率。其药物说明书的注意事项或用药策略注明：本品应在化疗药物给药结束48小时后使用，仅用于预防，不用于治疗。由于其能有效预防化疗所致的中重度中性粒细胞减少症，在整个化疗周期中只需注射一次，具有良好的安全性和耐受性，因此受到肿瘤医生的青睐也被国家医保列入报销范围。在《中国临床肿瘤学会（csco）乳腺癌临床指南2019版》中，高风险FN化疗方案比如AC-T或TAC使用时，属于可以预防性使用的药物。据此，应该属于医保报销范畴。然而，有地方医保机构却另行发文件规定，对于城市居民医保和新农合病人如果使用聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子注射液只能 “限前次化疗发生过重度中性粒细胞减少合并发热的患者”，否则，病人或医疗机构自行承担药费。在肿瘤诊疗临床现实中，哪一个医生或病人，也不敢为了达到使用长效升白针的目的，而故意消极等待或放任病人化疗后出现一次“重度中性粒细胞减少合并发热”，这既有违诊疗规范又有违医学伦理规范，而且隐藏巨大的医疗安全风险。根据上述分析，地方政府医保部门的这一规定既与聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子注射液说明书规定的适应症冲突，还与中国临床肿瘤学会的肿瘤诊疗指南冲突，依法应属无效规定。这一规定既侵犯了病人的治疗权利，也侵犯了经治医师的执业权利。

 

五．抗肿瘤药物使用中规范冲突研究与处理原则

 

当临床医师使用抗肿瘤药物时，面对药典、药物说明书、传统的教科书、专著、论文和各类肿瘤诊治指南、共识甚至国家、地方政府医保规定或商业保险规定时，到底应该以哪一个为准呢？我们选择的标准和原则是什么？迄今为止，尚无一部法律法规规定我们临床治疗应该如何选择各类诊疗规范，但是我们可以从一些已有的相关的法律法规内寻找相应的准则。《侵权责任法》第五十八条规定：患者有损害，因下列情形之一的推定医疗机构有过错：违反法律、行政法规、规章以及其他有关诊疗规范的规定；《执业医师法》在执业规则一章中规定，医师在执业活动中要选择合理的医疗、预防、保健方案；同时必须遵守技术操作规范；国务院《医疗事故处理条例》第二条规定，本条例所称医疗事故，是指医疗机构及其医务人员在医疗活动中，违反医疗卫生管理法律、行政法规、部门规章和诊疗护理规范、常规，过失造成患者人身损害的事故。国家卫健委2016年颁布的《医疗质量管理办法》，第十六条规定： 医疗机构应当按照有关法律法规、规范、标准要求，使用经批准的药品、医疗器械、耗材开展诊疗活动。第十七条规定：医疗机构及其医务人员应当遵循临床诊疗指南、临床技术操作规范、行业标准和临床路径等有关要求开展诊疗工作，严格遵守医疗质量安全核心制度，做到合理检查、合理用药、合理治疗。

 

根据我国《立法法》的规定和相关法理，当面对多项规则需要选择时，首先选取适用于全国性、普遍性的规则，以及国家层面的立法如《药品管理法》、《献血法》、《传染病防治法》等，其次选择国务院的行政法规如《人体器官移植条例》、《麻醉药品和精神药品管理条例》，再次是部门规章如国家卫健委制定的如《医疗器械监督管理条例》、《抗菌药物临床应用管理办法》、《医疗技术临床应用管理办法》、《医疗质量管理办法》等，最后是各省级人大和人民政府制定的地方法规规章。现阶段，我们国家并无国家法律法规层面的诊疗规范，就乳腺癌诊治而言，国家卫计委2013-04-23发布的《原发性乳腺癌规范化诊疗指南（试行）》和原卫生部发布的《WS 338-2011乳腺癌诊断》（2012.2.1实施）及《癌症疼痛诊疗规范（2011年版）》是和乳腺癌诊治相关的具有严格法律意义及部门规章性质的诊疗规范，是具有法律约束效力的强制性诊疗标准。但是，这两个由国家卫计委颁布的关乳腺癌的诊疗规范远远没有《乳腺癌NCCN指南（中国版）》、《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》以及《中国临床肿瘤学会（csco）乳腺癌临床指南》使用得广泛，而后者仅仅是具有行业协会性质的指南，从法律意义来说，这两者的法律效力要低于卫计委的规范。依据法律效力等级原则，应该优先选用卫计委的规范。但是，卫计委的乳腺癌规范无论在紧跟乳腺癌诊治最新进展或者是在规范内容的详尽与可操作性、实用性、对临床的有效指导上却是远远不如后三个的诊治规范的。而现实医疗实践中也正是如此。在抗肿瘤药物使用中，药典、药物说明书、指南、共识、教科书、专著等都是可以参考选择的。在没有政府主管部门层面的强制性规范下，医生的选择应该依据病人诊疗需要，灵活选择，且应遵循的以下原则：

 

第一，所有现行的诊治规范中关于抗肿瘤药物使用的规定都是可选的，除非存在禁忌性规定和明确声明已被淘汰的。因为所有的规范都有其产生的条件和发挥作用的基础，所以只要是符合具体患者和当时的医疗条件下抗肿瘤药物使用的诊疗指导都是正确的选择。

 

第二，对同一临床医学问题，各个指南规范之间存在不一致甚至互为对立也是正常的，也正是医学的复杂性和研究的阶段性在规范中的反映。这一问题已经引起了部分专业协会的重视，国内已出现行业协会的对其制定的指南作出特别声明的先例，以保证其作为技术指导的发展性、中立性与科学性。如中华医学会整形外科学分会乳房整形美容学组2014年颁行的《假体隆乳术后检查随访参考标准》中明确声明：“作为共识，本文反映了笔者对目前认可的假体隆乳术后随访检查的观点，参考本文的整形美容外科临床医生应根据个人具体的临床情况做出独立的医疗判断，以决定患者所需的治疗方案。本文不作为患者或非整形美容外科医生寻求治疗的参考，相关问题应咨询整形美容外科医生。本文不作为医疗纠纷或事故处理、鉴定以及司法审判、司法鉴定的依据。不保证或担保本文应用的有效性及应用结果，也不承认任何无限制性的担保、表达及暗示。本文作者不对涉及本文无限制性应用的任何结果承担任何责任。同时保留对本文的解释权和修订权。”如此声明是对所有试图利用指南者的有益警示，值得思考学习。

 

第三，抗肿瘤药物使用中所有选择的出发点和终极目标一定是患者利益的最大化而不是其他，这既是医学伦理学的要求，更是依法执业依法诊治的法律要求。

 

第四，当有关抗肿瘤药物使用的医疗纠纷发生后，不能仅仅从某一指南或规范的文字表面上判断医疗行为的对错，特别是由肿瘤本专业以外的人员来判断。判断一个涉及抗肿瘤药物使用的医疗行为是否对错，并不是一个单纯的法律问题，而是一个肿瘤药物和肿瘤临床的专业的事实问题。根据《全国人大常委会关于司法鉴定管理问题的决定》应该由具有鉴定资质的专业技术人员如肿瘤药物学家和临床肿瘤专家来判断，否则，则可能出现片面依据某一指南或规范错误判断一个抗肿瘤药物使用的正误与否，可能导致抗肿瘤药物使用纠纷处理中不利于医疗行为的的灾难性后果，比如医生处于自我保护的保守医疗和防御性医疗。这并不是杞人忧天，而是肿瘤诊疗的真实世界中间有发生的事件。

 

专家简介

 

尚进

主任医师，律师  

陕西法学会卫生法学研究会副会长

陕西省社会科学院法学研究所特聘研究员

陕西省医师协会法律顾问

陕西医学会医学法学分会副主任委员

中国卫生法学会会员

法治陕西研究会会员

《中国医学伦理学》审稿专家

陕西省医疗事故鉴定专家组成员