全球每年约有30万人被诊断为肾细胞癌，约导致12.9万人死亡1，2。主要组织学亚型为肾透明细胞癌，约占全部病例的80%2。大约30%的局限性肾透明细胞癌（Ⅰ-Ⅲ期）患者在手术切除后会复发3，4。最近的一项研究报告表明，一部分更有侵袭性疾病的患者可以从术后的辅助靶向治疗中获益5。2018年NCCN指南推荐“高危”局限性肾癌（T3或N+）术后可以通过辅助靶向治疗减少复发率，但临床病理指标认定的“高危”亚群中约50%的患者不出现术后复发，不必接受昂贵的辅助靶向治疗。因此，鉴别高危局限性肾癌的是选择真正具有较高复发风险的患者进行辅助治疗的关键。
为了提高对肾癌复发预测的准确性，中山大学附属第一医院罗俊航教授牵头开展了一项多中心的回顾性研究。研究者开发了一种基于单核苷酸多态性的分类工具用来预测肾癌复发，并探究肿瘤内异质性是否影响分类工具的准确性。这项研究的结果于2019年3月14日被发表在The Lancet Oncology。
文章摘要回顾
在这项回顾性分析和多中心验证研究中，研究者使用了来自中山大学（中国广东广州）的227例局部肾透明细胞癌患者的石蜡包埋标本进行检测，通过对癌症基因组图谱 The Cancer Genome Atlas（TCGA）肾透明细胞癌（Kidney Renal Clear Cell Carcinoma，KIRC）数据集（n=114，906600 SNPs）的全基因组关联研究的探索性生物信息学分析，识别出44个潜在的与复发相关SNPs。基于SNP状态与患者无复发生存的相关性，研究者利用LASSO Cox回归建立了一个基于6个SNP的分类工具，在训练集中对同一肿瘤内的另外两个区域的瘤内异质性进行了研究。利用六个SNP分类工具在内部测试集（n=226）、独立验证集（2004年1月1日至2012年12月31日期间，中国三家医院治疗的428例患者多中心研究）和TCGA集（1998年至2010年在美国接受局部肾透明细胞癌切除术的441例患者的回顾性分析）中得到验证。
研究设计
研究结果显示，虽然在具有完整SNP信息的内部测试集206例中有48例（23%）存在瘤内异质性，但在训练集中的三个不同区域（5年曲线下面积[AUC]）基于6个SNP的分类器的预测精度是相似的：在区域1中为0.749 （95% CI：0.660-0.826），在区域2中为0.734（95%CI：0.651-0.814），在区域3中为0.736（95%CI：0.649-0.824）。基于六个SNP的分类工具精确预测了三个验证集中患者的无复发生存率（内部测试集HR=5.32[95％CI：2.81-10.07]，独立验证集HR=5.39 [95％CI：3.38-8.59]在中，TCGA集中为4.62[ 95％CI：2.48-8.61]；所有集中p＜0.0001），并且与患者年龄、性别、肿瘤分期、分级、坏死程度无关。将分类工具和临床病理学危险因素（肿瘤分期，分级和坏死）结合起来构建列线图，其预测准确性显著高于单独的每个变量（5年AUC为0.811 [95％CI：0.756-0.861]）。
本研究基于六个SNP的分类工具作为一个实用且可靠的预测方法，可作为目前现有的分期系统的补充，可用于预测手术后局限性肾癌的复发，可以使医生对辅助治疗做出更明智的治疗决策。肿瘤内异质性似乎不会妨碍基于六个SNP的分类工具作为复发的可靠预测因子的准确性。该分类工具有可为不同复发风险的患者指导治疗决策。
团结合作，不畏艰辛
科研的道路从来就不是一帆风顺的，罗俊航教授团队从提出想法到得出研究成果，整个项目花费了4年时间。罗俊航教授介绍到2015年的时候，他们团队就有做肾癌方面研究的想法，2016年初，国家重点研发计划首次设立了精准医学研究重点专项，他们萌发了申报的念头。采用SNP做预后预测模型，在整个肿瘤界是首创。万事开头难，行动之初碰到的第一个难题就是精准医学研究重点专项要求整合全国各大区域顶尖医院最优质的资源来展开多中心精准医学研究，这给初出茅庐且无任何行政职务的青年医生罗俊航出了道难题，那段时间他为了得到各大区域顶尖医院泌尿外科专家的认可和支持，奔波于北京、上海、武汉、长沙、西安等各大城市，向业界前辈们阐述肾癌精准医学研究的理念和目标。经过一番努力北大医院、仁济医院、同济医院、湘雅医院、西安交大一附院等各大区域顶级医院泌尿外科纷纷加入了他们的研究项目。
在迈出了第一步后，研究团队士气大增，平日里他们除了出门诊、做手术外，一有休息时间他们就一头扎到科研的“无底洞”里。几个月后，他们终于拿到了国家重点研发计划肾癌精准医学研究重点专项，他们关于精准医学的理念和研究思路也得到了国内专家同行的认可。在科研过程中，他们与各个中心、各个科室形成了良好的合作关系，所有难题经过高效的沟通后迎刃而解。经过两年多不懈努力，终于有了研究成果，研究团队将这一成果整理成文，并于2018年8月开始向The Lancet Oncology投稿。
半载等待，终得硕果
等待的过程是漫长的，在等待的这半年里罗俊航教授团队一边进行着自己的研究，一边检验着用其他模型进行检测会不会有更好的效果，经过大量的模型检测之后，SNP还是以遗传稳定性、容易估计和筛查的优势胜出，所以罗俊航教授团队继续应用SNP朝前进行着。终于在2019年3月14日他们投稿的文章被发表在The Lancet Oncology，所有研究参与者的辛劳得到了回报。
审视自我，砥砺前行
该研究文章在The Lancet Oncology发表后，这一研究在国内引起了高度重视。作为国内泌尿外科界首篇在《柳叶刀》系列杂志上发表的文章，在看到荣誉的同时，罗俊航教授也审视到了自身研究的不足，他说到：“我们的不足在于做的是回顾性分析，样本量也比较少，所以下一步我们要通过做更多中心、更大样本量的前瞻性研究来验证6个SNP分子预测模型的准确度。”作为一名医生，更作为一名研究者，罗俊航教授用自己的身体力为我国医学事业贡献着力量，并不断审视自己，奋力开拓着新的研究领域。
创新是一个民族进步的灵魂，也是一个国家兴旺发达的不竭动力。有这样一群人，他们在守护好自己患者的同时，甘愿牺牲自己的时间和精力去为更多的患者“寻找良药”，并和其他志同道合的人携手前进，一起同行，为我国的医药事业贡献自己的力量。“医者仁心，大爱无疆”是他们的真实写照，向他们致敬！
专家简介
罗俊航
医学博士，主任医师，教授，博士生导师
中山大学附属第一医院泌尿外科副主任，科研与学科建设处副处长，精准医学研究院副院长
国家杰出青年科学基金获得者
国家“万人计划”科技领军人才
国家重点研发计划肾癌精准医学研究重点专项首席专家
中国抗癌协会青年理事会副理事长
中华医学会泌尿外科分会机器人学组委员
主要研究方向为泌尿系统肿瘤的精准诊疗；达芬奇机器人手术、腹腔镜手术等微创手术。先后获国家科技进步二等奖、中华医学科技奖一等奖、教育部高校科研成果科技进步奖一等奖、广东省科学技术奖一等奖等。近5年作为通讯作者在Lancet Oncology、Nature Communications、Oncogene、Biomaterials、Carcinogenesis、Br J Cancer等国际知名期刊发表论著18篇，单篇最高影响因子35.3。
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