编者按：随着分子医学研究进展及靶向药物的研究进展，非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗已进入个体化诊疗时代，间变性淋巴瘤激酶(ALK)融合基因作为NSCLC中最重要的一个驱动基因，其发生率约为3%～8%。目前临床上用于治疗ALK阳性肺癌的一线药物为克唑替尼，但其在治疗过程中不可避免的出现耐药问题。此后首先上市并进入医保的二代ALK抑制剂塞瑞替尼，为ALK阳性NSCLC患者带来更多的治疗希望。
《肿瘤瞭望》：相较于一代ALK抑制剂，二代ALK抑制剂塞瑞替尼有哪些特点？
姜教授：ALK通路在NSCLC领域被称为“钻石通道”，由于ALK激酶抑制剂克唑替尼的应用，使这部分患者的生存有了极大的提高，平均缓解时间在1年左右。但随着克唑替尼的普遍使用，耐药成为亟待解决的问题。首先我们需要了解克唑替尼耐药的机制，比如ALK激酶区域的点突变，驱动基因的突变、旁路激活等。另外ALK激酶的拷贝数增加也是克唑替尼耐药的发生机制之一。而塞瑞替尼是针对克唑替尼的耐药特点进行研发的：对ALK靶点的结合力更强，克服耐药突变，无论对激酶区域还是对非激酶区域的突变都有很强的抑制作用。
《肿瘤瞭望》：您在临床实践中如何判断耐药的指证，并且采取的换药策略如何？
姜教授：过去我们对于克唑替尼换药指征的把控是参考EGFR抑制剂进行的，即参考原发部位肿瘤缓慢增大、局部进展、爆发进展等情况进行评价。事实上，ALK阳性NSCLC患者的疾病进展具有其独特性：即爆发性进展相对少见，通常是全身或局部的缓慢进展、尤其是颅内进展问题较为突出。众所周知，克唑替尼在颅内的浓度较低，因此使用克唑替尼的患者较为容易发生颅内进展。
那么如何掌握换药指征呢？临床根据RECIST评价可以判断进展，过去由于没有二代ALK激酶抑制剂，有一些RECIST评价达到疾病进展（PD）的患者，如果进展相关症状不明显，一般情况好，可能会延长克唑替尼的应用。但现在有了二代塞瑞替尼，这类患者，我们就可考虑及时换药，及早对耐药患者进行干预。临床试验显示：克唑替尼耐药的患者采用塞瑞替尼治疗，不仅临床缓解率高，颅内进展症状也有很强的控制作用。法国的一项真实世界研究显示，应用塞瑞替尼等二代ALK抑制剂，患者的总生存获益可达将近90个月，这是很大的进步。
《肿瘤瞭望》：塞瑞替尼也当前已经加入了医保目录，并且价格进行了相应的调整，这对于其临床角色和地位有怎样的影响？
姜教授：近年来肺癌领域新药不断涌现，无论对医生和患者来说，新药增多都是好消息。临床上主要关注的就是疗效和安全性，但对于中国患者，药物价格始终是不可回避的重要问题，也影响着临床药物的选择。临床医师和患者及家属在选择治疗方案时不得不受到药物价格的制约。这次塞瑞替尼进入医保范围并且调整价格，使得大部分患者都可承受，极大减轻了患者的经济负担。如此一来，医生和患者在选择药物时就可更多的关注疗效提高和减轻毒副作用，从而为患者带去更多实惠。
专家简介
姜丽岩教授
上海交通大学附属胸科医院呼吸内科
主任医师，医学博士，博士生导师
CNDA上海市胸科医院药物临床试验机构副主任
上海市呼吸疾病研究所肺癌转化医学研究室主任
中国医药教育协会肺部肿瘤专委会主任委员
国际抗癌联盟（UICC）胸部肿瘤分期委员会委员
中国医药教育协会常务理事
中华医学会呼吸分会肺癌学组委员
中华医学会上海市呼吸分会肺癌学组副组长
上海市抗癌协会肿瘤呼吸内镜专业委员会副主任委员
中国医师协会中西医结合呼吸病专委会常委
上海市药理学会药物临床试验专委会委员
国家科技专家库评审专家
上海市卫生系列高级专业技术职务任职资格评委会专家
上海市科学技术奖励评审专家
上海市医疗技术临床应用能力评估专家
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