早中期肝癌的局部治疗和新辅助治疗

 

指南推荐早期小肝癌的治疗方式是手术切除和消融治疗，本次大会上以口头报告的形式展示了一个随机对照、多中心临床研究（SURF试验；摘要号：4002）。其结果显示，手术切除组患者3年复发率与射频组相当（图1）。而以往报道的多个前瞻性、单中心研究显示手术切除的局部复发率低于局部消融治疗，也因此该研究结果在会议上受到关注。对于中期肝癌，指南多推荐介入治疗，本次会议上以壁报形式报道了一项介入联合消融对比单独介入治疗的随机对照研究（摘要号：4077）。该研究结果表明，介入联合消融治疗较单独介入治疗可显著延长中期肝癌的生存期。

 

图1. SURF试验无复发生存率（2019ASCO；abs.4002）

 

可手术切除的肝癌的新辅助治疗近年来开始受到关注，本次大会上，报道了PD-1抗体纳武利尤单抗（Nivolumab）联合CTLA-4抗体伊匹单抗（Ipilimumab）用于术前新辅助治疗的结果（摘要号：4098），中期分析结果显示29%的患者在6周后行肝切除获得病理上的完全缓解（图2）。

 

图2. NIVO+IPI新辅助治疗pCR结果（2019ASCO；abs.4098）

 

晚期肝癌的药物系统治疗

 

继索拉非尼、仑伐替尼作为晚期肝癌一线治疗药物，以及瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫芦单抗被推荐为晚期肝癌的二线治疗后，仍然有试验致力于新的分子靶点的药物研究。本次ASCO大会报道了一项随机双盲对照的2期研究，将A3腺苷受体激动剂药物（A3AR）用于Child-Pugh B级晚期肝癌患者二线治疗（摘要号：2503），结果显示治疗组患者中位生存期与安慰剂比较无显著差异。但在亚组分析却显示，在Child-Pugh B7患者中，治疗组患者疾病控制率（DCR）明显高于安慰剂组，12个月生存率治疗组高于安慰剂组（图3）。

 

图3. CPB7亚组患者的12个月生存率（2019ASCO；abs.2503）

 

在去年的2018ASCO会议上发布的CELESTIAL研究成果确立了卡博替尼二线治疗晚期肝癌的地位。本届ASCO会议上，报道了卡博替尼治疗前索拉非尼作为一线系统治疗的晚期肝癌后续生存分析结果（摘要号：4088）。根据索拉非尼治疗持续时间进行亚组分析，结果提示卡博替尼治疗能够给所有亚组患者带来生存获益，且3-4级治疗相关不良反应在各个亚组中无明显差异。研究结论表明，无论索拉非尼治疗时间长短，卡博替尼作为二线治疗均能够给进展期肝癌患者带来生存获益。

 

雷莫芦单抗在甲胎蛋白升高的患者中有临床获益，2019ASCO会议上报道了REACH及REACH-2两项研究的汇集分析结果（摘要号：4073）。显示在索拉非尼治疗后进展的患者以及索拉非尼不耐受的患者中，雷莫芦单抗治疗在客观反应率及中位生存期方面均优于安慰剂。

 

免疫检查点抑制剂是分子靶向治疗后能显著改善晚期肝癌预后的药物。基于2018ASCO会议发布的KEYNOTE-224研究，Pembrolizumab已被美国FDA批准作为晚期肝癌的二线治疗。2019ASCO大会上报道了KEYNOTE-240的研究结果（摘要号：4004）。KEYNOTE-240是比较Pembrolizumab与最佳支持治疗用于晚期肝癌二线治疗的III期国际多中心随机对照临床研究。研究结果表明，Pembrolizumab治疗组患者肿瘤客观缓解率显著高于安慰剂组（18.3% vs. 4.4%），中位生存期两组分别为13.9月vs. 10.6月（P=0.0238）（图4）。和安慰剂组相比，Pembrolizumab治疗组患者死亡风险为0.78（P=0.02），无进展死亡风险为0.718（P=0.0022），在统计学上存在显著差异，然而，主要研究终点总体生存（OS）及无疾病进展生存（PFS）均未达到统计预设疗效判定标准（OS：HR 0.65，P=0.0174；PFS：HR 0.6，P=0.002）。如何解读KEYNOTE-240的结果成为本次会议争议热点之一。

 

图4. KEYNOTE-240研究OS结果（2019ASCO；abs.4004）

 

比较单一的免疫检查点抑制剂应用，联合分子靶向治疗或系统性化疗以提高客观缓解率的策略受到广泛的重视。在2018ASCO会议上，多项临床研究表明，免疫检查点抑制剂联合抗血管生成药物在晚期肝癌中显示出良好的抗肿瘤疗效。本届大会报道了PD-L1抗体Avelumab联合抗Axitinib一线治疗进展期肝癌的Ib期临床研究（VEGF Liver 100；摘要号：4072）结果。Axitinib是选择性酪氨酸受体抑制剂，能够拮抗VEGF受体1/2/3发挥抗肿瘤活性。结果显示经过RECIST或mRECIST标准判定，15例患者（68.2%，经评估判断）或16例患者（72.7%，经评估判断）出现肿瘤缩小，客观缓解率分别为13.6%及31.8%（95% CI， 13.9%-54.9%）。

 

2019ASCO会议上，有多个国产PD-1单抗治疗恶性肿瘤的临床研究被接受为口头或壁报交流。卡瑞丽珠单抗（Camrelizumab）联合FOLFOX4或GEMOX系统化疗作为晚期肝癌或胆管癌一线治疗的2期临床研究结果被接受为壁报交流（摘要号：4074）。研究招募了不能进行手术切除的Child-Pugh A级或B7级，ECOG0-1分，组织学诊断确认的进展期肝细胞癌或胆管癌（包括胆囊癌）患者，（n=47）。结果显示，在HCC亚组中，治疗后的肿瘤客观缓解率为26.5%，疾病控制率为79.4%，平均肿瘤进展时间为5.5月，中位生存期未达到。胆管癌亚组患者中，治疗后的肿瘤客观缓解率为9.4%，疾病控制率为29%，PFS及OS均未达到。研究结论认为，卡瑞丽珠单抗联合FOLFOX4/GEMOX系统化疗可能是进展期肝癌/胆管癌患者能够耐受且有效的治疗方案。

 

图5. HCC亚组的肿瘤治疗反应（2019ASCO；abs.4074）

 

本次ASCO大会上也发布了正在进行的重要3期随机对照研究的设计及主要研究终点，如PD-1抗体Pembrolizumab联合仑伐替尼对照仑伐替尼的3期研究（LEAP-002；摘要号：TPS4152）及PD-L1抗体Atezolizumab联合卡博替尼对照索拉非尼的3期研究（COSMIC-312；摘要号：TPS4157）设计及主要研究终点，介于前期研究的PD-1/L1抗体联合抗肿瘤血管生成剂令人振奋的结果，期待这些3期对照研究获得理想效果。

 

综上所述，包括肿瘤的系统治疗特别是免疫治疗是本次大会的热点，肝癌联合免疫治疗及手术切除的新辅助治疗期待会有新的突破并显著改善肝癌的预后。

 

专家简介

 

任正刚

复旦大学附属中山医院主任医师，教授，博士生导师。现任复旦大学附属中山医院肝肿瘤内科主任，复旦大学肝癌研究所副所长，上海市肝肿瘤临床医学中心副主任。主要从事肝癌非手术治疗及相关基础研究。学术任职：中国抗癌协会肝癌专业委员会副主任委员、中华医学会肝病分会肝癌学组委员，曾担任中国抗癌协会理事、中华医学会肿瘤分会委员、上海市医学会肿瘤分会副主任委员、上海市疾病预防控制中心肝癌专业委员会主任委员。承担多项国家自然科学基金课题及科技部重大专项子课题等，以第一作者或通讯作者发表SCI论文50余篇。

 

专家简介

 

殷欣

消化病学博士，复旦大学附属中山医院肝肿瘤内科副主任医师，硕士生导师。在肝癌相关领域发表学术论文三十余篇，以以第一作者或通讯作者发表SCI 论文十篇，总影响因子超过四十分。作为课题负责人主持国家自然科学基金面上项目及青年项目。