斯璐教授在ASCO现场

黑色瘤脑转移患者局部治疗后辅助全脑放疗（WBRT）对照观察组的Ⅲ期国际多中心研究

研究介绍：该研究是一项关于局限性黑色素瘤脑转移患者局部治疗后辅助全脑放疗（WBRT）与观察组比较的Ⅲ期多中心临床研究。该研究纳入了2008年至2017年期间3个国家（澳大利亚，英国和挪威）31个地区的207名患者，随机分为两组，观察组（Obs）107例，WBRT组100例。平均年龄62岁，男性占67％，单个MBM均值2cm的患者占61％，67％的患者伴有颅外转移。

该研究的主要研究终点是12个月内颅内新病灶发生率（DIF）、4个月神经认知功能评分（NCF），次要研究终点包括局部复发（LF）、总生存（OS）和总体生活质量（QoL）。研究期间允许药物治疗，并对其影响作用进行分析。

研究结果提示：1、观察至12个月时，Obs 中54例（50.5％）患者出现颅内新发转移，而WBRT组中为 42例（42.0％），两组之间12个月的DIF无显著差异（OR 0.71; 95％CI 0.41-1.23;p=0.222）；2、两组基线时NCF分别为50（WBRT组）和 70（Obs组），至4个月时分别下降至26和35； 3、两组之间LF（p=0.100）和OS（log-rank p=0.861）没有差异；4、至12个月时53％组中Obs的患者和WBRT组中59％的患者存活；5、放疗或观察对两组整体生活质量影响没有显著性差异（p=0.083）；6、在随机前接受T细胞检查点抑制剂和/或丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路抑制剂和WBRT的患者，其DIF率为29％，而没有接受全身治疗的Obs组为44％，二者无显著性差异；7、HVLT-R延迟回忆在Obs组每个时间点上与基线相比均具有更大的改善，在4个月时与基线相比有20.9％的改善，而WBRT下降2.7％；8、出现认知障碍的时间以及整体认知受损的比例在两组见也无显著差异。因此，这项3期国际研究结果表明WBRT并未改善MBM术后的疗效。这一研究结果将改变目前的临床实践。

研究点评：尽管黑色素瘤对放疗相对不敏感，但对于特殊的转移部位，如黑色素瘤脑转移、骨转移，放疗依然发挥着重要的作用。针对黑色素瘤的脑转移，主要的放疗手段包括SRS和WBRT。对于病灶较小、数目较少的脑转移，SRS局部控制率可高达90%，但对于多发的甚至是弥漫性脑转移，WBRT收效甚微，目前仅作为缓解症状的姑息治疗手段。

那么，针对局限性脑转移（转移数目1-3个），手术或SRS局部治疗后是否需要进一步行WBRT 辅助治疗呢，来自澳大利亚等国家的这项多中心临床研究则回答了这一问题。该研究入组历时9年，共入组207名患者。结果显示，WBRT并不能改善患者的颅内新病灶发生率。基于这一结果，作者不推荐对局限性脑转移患者局部治疗后再行WBRT 辅助治疗，也有利于避免WBRT治疗后的认知功能障碍。相信这一研究结果也将改变我国黑色素瘤脑转移患者的治疗现状。

Checkmate 204研究后续报道：纳武单抗联合伊匹木单抗治疗有症状脑转移患者的有效性及安全性

研究介绍：CheckMate 204是针对黑色素瘤脑转移采用nivolumab（NIVO）联合ipilimumab（IPI）治疗的一项临床研究。在这项II期试验中，纳入黑色素瘤脑转移的患者，入组标准包括：≥1个可测量病灶，未接受局部放疗，病灶大小在 0.5-3.0 cm。入组患者分为两个队列：（1）无神经系统症状或不需要接受类固醇治疗的患者（无症状，队列A）；（2）有神经系统症状的患者，无论是否接受类固醇治疗（有症状，队列B）。所有患者均接受NIVO 1mg / kg + IPI 3mg / kg Q3W×4，此后采用NIVO 3mg / kg Q2W直至进展或毒性。主要终点指标是颅内临床获益率（CBR；完全缓解[CR] +部分缓解[PR] +疾病稳定[SD]≥6个月）。截至2018年5月1日，所有接受治疗的患者（队列A中的101个和队列B中的18个）已被随访约6个月或更长时间。此次报告更多地关注了有症状的黑色素瘤脑转移患者的疗效和安全性。

研究结果显示：队列A中（中位随访20.6个月），CBR为58.4％。队列B，患者接受NIVO + IPI治疗的中位数为1个周期，18个患者中的2个（11％）接受了完整的4个周期的治疗。在队列B的中位随访时间为5.2个月，颅内客观缓解率为16.7％，CBR为22.2％。队列A中54.5％的患者发生3/4级不良事件，队列B中55.6％的患者发生不良事件（其中神经系统症状分别为6.9％和16.7％），队列A中一例发生免疫相关性心肌炎。

该研究结果认为，NIVO + IPI在无症状MBM的患者中，显示出持久的颅内有效率，进一步支持这一治疗可以作为该人群的一线治疗。而在有症状的MBM患者中亦观察到颅内抗肿瘤活性，因此需要进一步研究以了解免疫治疗抗性的生物学机制并改善这一具有挑战性的人群的治疗方法。

研究点评：早在2017年ASCO会议上，Twabi就报告了75例患者的结果，此次会议上则更新为101例无症状脑转移患者及18例有症状的患者。在最新的报告中，我们看到，在无症状亚组中，NIVO + IPI的CBR为58.4％，与2017年报告的结果相仿，提示NIVO + IPI在无症状脑转移患者中的疗效确切且稳定；此后，本次报告首次提供了有症状MBM的NIVO + IPI的疗效和安全性数据，在队列B中，CBR仅为22.2％，远远低于队列A。这一结果与此前ABC研究中，NIVO单药治疗有症状的脑转移患者的总缓解率（6%）相比，还是更有优势的。

这一研究结果为黑色素瘤脑转移的患者提供了新的治疗选择，尤其是针对有症状的患者这一疑难人群，药物治疗又多了一项证据。但NIVO + IPI并不是唯一或最优的选择，大会现场的各位专家纷纷提问，表达出对这一方案的质疑。此研究中纳入50%的BRAF突变患者，对于这一人群，BRAFi联合MEKi可能对颅内转移更加有效。此外，如果患者有脑转移症状，局部治疗亦是直接有效的手段，且不良反应更低于NIVO + IPI方案。

因此，对于黑色素瘤脑转移患者，我们获得了更多的药物治疗依据，但多学科讨论始终应该放在首位，结合患者具体情况，制定个体化治疗方案，才是目前的最佳治疗策略。

专家简介

斯璐

北京大学肿瘤医院

主任医师，副教授，硕士生导师

《CSCO黑色素瘤诊治指南》执笔人

《CSCO免疫检查点抑制剂相关毒性管理指南》执笔人

CSCO黑色素瘤专家委员会副主任委员

亚洲黑色素瘤联盟秘书 

CSCO青年专家委员会常委

CSCO免疫治疗专委会委员

《肿瘤学杂志》青年编委副主编

《Clinical Cancer Research》审稿专家

 

主要从事黑色素瘤和泌尿肿瘤的临床和转化医学研究。发表论文40余篇，以第一或通讯作者发表SCI论文18篇，总影响因子近150分，单篇最高他引次数372次，在国际黑色素瘤会议上以大会报告及壁报的形式发表会议论文10余篇。参编著作3部。主持国家级和省部级基金4项。获得省部级科技进步奖4项。国家癌症中心研究论文特等奖1项