对于绝经前及绝经后的晚期复发转移性HR+/HER2–乳腺癌患者，指南均推荐内分泌治疗作为标准治疗。然而在实际临床实践中，与绝经后乳腺癌相比，绝经前乳腺癌侵袭性更高，患者预后更差，因而化疗通常作为绝经前乳腺癌的前线治疗方案，卡培他滨是最常使用的化疗方案之一。KCSG-BR 15-10研究是一项多中心、前瞻性、开放的双臂随机Ⅱ期临床研究，旨在比较哌柏西利（Palbociclib）联合依西美坦及GnRH激动剂和卡培他滨用于绝经前HR+/HER-2-晚期乳腺癌患者的疗效及安全性。

 

方法

 

研究共纳入14个中心189名绝经前晚期乳腺癌患者，其中184名患者随机接受化疗（n=92）或内分泌治疗（n=92），中位年龄为44岁（28～58岁），两组初发IV期患者比例均衡（均为30%）。允许接受一线化疗，初发IV期患者入组前必须接受过他莫昔芬治疗。患者随机接受化疗（卡培他滨1250㎎/㎡，bid，D1-14，q3W）或内分泌联合方案（依西美坦25mg，D1-28+哌柏西利125mg，D1-21，每28天一次GnRH激动剂）。主要研究终点为无进展生存期（PFS）。

 

结果

 

截至目前研究中位随访时间14个月时，内分泌联合哌柏西利治疗患者的中位PFS为19个月，而卡培他滨组为11.3个月（HR=0.643，P=0.0493）。约一半患者（51%）为初次接受解救治疗（哌柏西利组49%vs卡培他滨组51%）。安全性方面，哌柏西利组的III级或血液系统相关不良事件更常见（60.9%vs.19.2%， P＜0.0001），腹泻和手足综合征在卡培他滨组更常见（76%vs.1%）。

 

结论

 

研究表明依哌柏西利联合依西美坦加卵巢功能抑制剂与卡培他滨相比，显著改善绝经前HR+晚期乳腺癌患者的PFS。

 

研究点评：

 

对于HR阳性晚期乳腺癌患者，NCCN、ESMO以及CSCO BC指南、中国晚期乳腺癌诊疗专家共识均推荐内分泌治疗作为初始治疗， 除非患者存在危及生命的内脏危象或内分泌治疗原发耐药，才建议选择化疗。然而对于绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，临床医生基于绝经前患者较年轻、肿瘤侵袭性强的考量，通常不首选内分泌治疗，将化疗作为初始治疗，而内分泌治疗与化疗孰优孰劣尚无定论。

 

随着众多循证医学数据的不断累积，HR+/HER2-晚期乳腺癌已迈入内分泌联合治疗新时代，CDK4/6抑制剂无疑是冉冉升起的新星。以往的临床试验中，CDK4/6抑制剂用多于绝经后女性，绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者进行内分泌联合靶向治疗的大型临床试验寥寥可数。近期炙手可热的MONALEESA-7研究结果表明对于绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌，CDK4/6抑制剂Ribociclib联合非甾体类AI（来曲唑或阿那曲唑）加卵巢抑制剂（戈舍瑞林）相比单药AI显著改善PFS（中位PFS为27.5个月vs.13.8个月，HR=0.57）。PALOMA-3研究纳入部分绝经前及围绝经期的患者，研究显示绝经前患者在卵巢功能基础上，Palbociclib联合氟维司群的获益趋势与绝经后患者相似。MONARCH-2研究中绝经前及围绝经期患者的亚组分析显示，CDK4/6抑制剂Abemacilib联合氟维司群相较氟维司群联合安慰剂亦可改善PFS（安慰剂组中位PFS为10.5个月，HR = 0.446，治疗组仍尚未达到中位PFS）。CDK4/6抑制剂在治疗线数以及绝经后到绝经前人群的高歌前进，带来了绝经前晚期患者内分泌联合靶向治疗的新纪元。

 

此项研究首次针对绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者进行内分泌联合CDK4/6抑制剂靶向治疗与化疗头对头比较的探索，且首次联合甾类AI依西美坦，结果表明哌柏西利联合依西美坦对比卡培他滨取得显著PFS获益，无疑给绝经前HR+/HER2-晚期患者选择内分泌联合靶向治疗再添佐证。该研究允许患者接受一线化疗，提示化疗后进展的患者仍可获益，并且提示除了非甾类AI还可以选甾类AI联合内分泌靶向治疗，具有较好的临床指导意义。但该研究仅仅是一项II期临床研究，样本量较少、随访时间较短，有待更大规模的随机临床试验进一步验证。而HR+/HER2-绝经前晚期乳腺癌内分泌治疗的最佳时机、联合方案、耐药后的治疗选择仍然需要进一步探索，期待未来有更多的突破，拨开绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗的云雾，给患者带来更大的生存获益。

 

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