编者按：2018年国家癌症中心数据显示，肺癌依旧是我国发病率、死亡率第一的癌种，发病率和死亡率分别达到57.13/10万人、45.80/10万人。其中非小细胞肺癌患者有5%为ALK阳性，此类患者病情非常凶险，多数发现时已为晚期，极易发生脑转移。新一代ALK抑制剂阿来替尼突破性地将PFS延长到近3年，为把肺癌变成慢性病进行管理带来了可操作性，为中国ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者全新的治疗选择。未来，希望随着中国经济的发展，医保进一步的助力，让越来越多ALK阳性非小细胞肺癌患者实现阿来替尼的可及，让ALK阳性NSCLC进入真正的“慢病管理时代”。基于目前我国肺癌的发病率和死亡率居高不下的现状，《肿瘤瞭望》特邀中山大学附属肿瘤医院张力教授，详细介绍肺癌领域近年来的诊疗进展。
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中山大学附属肿瘤医院 张力教授
精准治疗，百花齐放
《肿瘤瞭望》：我国肺癌是发病率、死亡率第一的癌种，其诊疗的严峻程度可见一斑。近年来随着基因分型的越来越精细化，针对NSCLC的治疗也越来越精准，患者的生存时间也越来越长，某些特定的亚型在精准治疗下几乎可以作为慢病进行管理，比如阿来替尼对ALK阳性患者PFS的惊人延长。请您为我们介绍一下，当前中国癌症精准治疗的发展现状。
张力教授：我国是肺癌第一大国，每年新发病例约占全球肺癌发病数三分之一。2018年国家癌症中心数据显示，肺癌依旧是我国发病率、死亡率第一的癌种，发病率和死亡率分别达到57.13/10万人、45.80/10万人，相近的发病率和死亡率从侧面反映了我国当前癌症治疗现状欠佳。去年《柳叶刀》发表的一篇文章其流行病学变化趋势显示，我国肺癌患者逐渐年轻化、女性化，给患者、家庭和社会带来了沉重的经济负担。
随着我国对肺癌诊治的不断完善，肺癌的精准治疗在2004-2008年正式进入到临床工作中，目前肺癌已是精准治疗中较成熟的疾病，肺腺癌、肺鳞癌及小细胞肺癌样本的全基因组测序已完成并收录在美国癌症和肿瘤基因组数据库（TCGA）中。根据已找到的EGFR、ALK等一系列疾病驱动基因，并观察到其相应的临床变化，进一步开发出了靶向药物，从而使得肺癌的精准治疗百花齐放。EGFR突变是最早找到的驱动基因，目前我国有一代治疗药物吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼，二代的治疗药物阿法替尼，三代治疗药物奥希替尼；ALK基因是第二个发现的驱动基因，好发于50岁以下的年轻患者，可选择一代治疗药物克唑替尼、二代治疗药物塞瑞替尼和阿来替尼。我国肺癌的精准治疗起步较晚，EGFR大约晚于国际4年，ALK大约晚于国际2年，我国与国际的差距在逐渐缩小，当下基本处于并跑状态，但我们仍需要进一步努力去赶超。
在NSCLC众多基因分型当中，ALK阳性约占5%，但由于中国人口基数庞大，ALK阳性患者数量也不容小觑。在ALK抑制剂被发现之前，至少50%的ALK阳性患者确诊时就已经是晚期，且极易发生脑转移，生存期极为短暂。由于早期ALK抑制剂只有克唑替尼可用且价格高昂，导致ALK检测患者较少，药物可及性差。一项2013-2017年的统计数据显示，在1083例ALK检测患者中，ALK阳性患者仍以化疗为主要治疗方案，一线化疗占比高达79%，凸显治疗手段的欠缺。随着精准治疗的进步，临床对ALK基因的检测率和关注度越来越高，免疫组化和FISH已经成为很多医院的常规检测手段，为ALK阳性患者发现以及后续精准治疗的实施提供了指导。
千淘万漉，披沙拣金，ALK大突破
《肿瘤瞭望》：在NSCLC众多基因分型当中，虽然ALK基因只占了5%，但由于中国庞大的人口基数，使得ALK阳性患者群体不容小觑，而且此类患者往往确诊时就已经是晚期，极易发生脑转移。新一代靶向药阿来替尼的上市为患者带来了新的希望，请您为我们介绍一下，在中国ALK阳性NSCLC患者的诊疗发展及现状，以及当前治疗方案还存在哪些局限？
张力教授：靶向治疗的安全性赢得了临床的认可，但其面临的最大问题就是耐药，所以疾病缓解期的长短成为众多医生和患者的关注所在，缓解期长的靶向药物将会给患者带来更好的生存治疗。然而，第一代口服ALK抑制剂克唑替尼作为既往中国一线ALK阳性NSCLC的标准方案表现欠佳，PROFILE 1014研究显示，其与培美曲塞-铂类化疗方案相比，中位PFS仅由7.0个月提高至10.9个月。二代ALK抑制剂塞瑞替尼在ASCEND 4研究中，在一线治疗相较于化疗中位PFS由8.1个月提高至16.6个月。而且鉴于ALK阳性患者极易发生脑转移，临床中约35%的患者初诊时即有脑转移，脑转移患者预后更差、生存期更短。目前ALK靶向用药占比低，既往的ALK抑制剂取得PFS仅为1年余，患者的脑转移无法得到很好解决，是我国ALK阳性NSCLC所面临的局限。
《肿瘤瞭望》：J-ALEX、ALEX以及ALESIA研究奠定了各大指南I类推荐阿来替尼用于ALK阳性NSCLC患者一点治疗的稳固地位，尤其是ALEX研究，其PFS达到了突破性的34.8个月，从而开启了ALK阳性NSCLC患者慢病管理的时代，请您结合您的临床实践，谈谈阿来替尼对ALK阳性NSCLC患者实现慢病管理的意义。
张力教授：我国于2018年8月批准了全新二代TKI阿来替尼的上市，使ALK阳性患者的诊疗有更多的选择，阿来替尼不负众望，在应对ALK阳性NSCLC方面显示了无与伦比的优势。2017年ASCO公布的全球随机、开放、Ⅲ期临床试验ALEX研究评估了阿来替尼相较克唑替尼的安全性和有效性。该研究入组了303例ALK阳性患者，随机分为阿来替尼组和克唑替尼组。研究结果显示，阿来替尼组中位PFS达34.8个月，相比克唑替尼组中位PFS的10.9月，大大提高了患者的生存质量，实现了晚期患者长期生存的梦想，从而让ALK阳性NSCLC患者直接由高危癌种一步迈入了“慢病时代”，开启了此类癌症全新的管理模式。此外，对于基线有脑转移患者，阿来替尼相较于克唑替尼PFS由7.4个月提高到27.4个月，极大的延缓了脑转移的进展，今年ASCO将对ALEX研究进行进一步报道。
前期由张力教授和周彩存教授共同牵头开展的ALESIA研究在ESMO和ESMO-Asia口头报道，目前ALESIA研究在4月8日于《柳叶刀·呼吸医学》在线发布，在以中国患者为主的亚洲ALK阳性NSCLC患者中，阿来替尼较克唑替尼相比极大延长了PFS，阿来替尼中位随访16.2个月仍未达到中位PFS，而克唑替尼组PFS仅为11.1个月，并且充分验证了阿来替尼标准给药剂量的安全性，符合全球ALEX研究结果，受到了国际同行的广泛认可，进一步证实了阿来替尼给亚洲人群尤其是中国患者群体带来的获益。
效、价得益，大有可为，助力“慢病管理”
《肿瘤瞭望》：阿来替尼作为新一代ALK抑制剂可明显延长患者生存，将助力NSCLC进入“慢病时代”；请您谈谈，在国际层面，哪些国家通过怎样的药物经济学评定实现了阿来替尼的覆盖和可及，在我国其药物经济学特性的评定又有怎样的进展，需要怎样才能追赶上国际的前沿步伐，实现真正 “慢病时代”？
张力教授：随着18年阿来替尼的获批，我国迎来的肺癌“慢病管理”新时代。阿来替尼以其史无前例的34.8个月的PFS给患者带来了极大的生存获益，而且该生存获益相继获得了多个国家和地区的药物经济学的认可，十分高效经济。
英国国家健康与临床优化研究院 (NICE)、加拿大医疗技术和药品署（CADTH）、德国医疗质量和效率研究所（IQWIG）、法国国家卫生监督局（HAS）先后对阿来替尼的药物经济学进行评价，通过回顾阿来替尼的临床研究，相继认可了ALEX研究中阿来替尼突破性延长PFS 34.8个月，以及其对脑转移的显著延缓及控制效果；肯定了包括临床疗效、安全性、降低疾病进展风险、降低CNS转移风险等方面的优越性。在认定高效的同时，NICE通过成本效果分析证实阿来替尼相比于克唑替尼一线治疗ALK+ NSCLC的增量成本效果比（ICER）在?20，000-?30，000/QALY之间，低于英国可接受的支付意愿阈值，具有良好的经济学价值。英、加、德、法均推荐使用并报销阿来替尼。
我国基于ALEX研究结果，结合ALK阳性NSCLC患者治疗现状及费用负担，从社会角度分析了分析了阿来替尼相比于克唑替尼，一线治疗中国ALK+NSCLC患者的成本效果。患者费用信息均来自公开信息查找、文献回顾和专家调研。克唑替尼、塞瑞替尼价格均采用国家医保局2018年公布的谈判价格，阿来替尼采用招标价格，并结合各自相应的慈善援助方案。通过分区生存模型（Partitioned Survival Model）及Markov经济学评估模型来分析药物经济学特性。
从成本效果模拟结果显示，阿来替尼一线治疗ALK+肺癌患者，相比于克唑替尼增加了0.88个质量调整生命年（QALY），达到2.96个QALY；而克唑替尼相对于传统化疗药物的提升仅有0.04个QALY，因此这一进展无论是对于ALK患者还是对于整个肺癌领域都是十分可喜的。
由于ALK患者极易发生脑转移，脑转移发生后，患者的生命质量会显著下降，预后更差，生存期也显著降低。从经济层面看，脑转移伴随着手术治疗、全脑放射治疗WBRT、立体定向放疗SRT以及相关检验检测如PET-CT，也会显著加重患者治疗成本，此外由于脑功能受到影响而伴随的不菲的患者照料及看护的成本。阿来替尼通过有效的延缓脑转移的发生，可以大大节约相关的直接、间接的经济负担。阿来替尼一线治疗的PFS， 比克唑替尼和塞瑞替尼续贯还要更长很多，帮助患者显著降低后线治疗费用（约39%），其中脑转移相关费用（约26%）。
综上，阿来替尼一线治疗ALK+ NSCLC，相比于克唑替尼，通过延长患者生存、延缓疾病进展、减少脑转移治疗、降低后线治疗费用、不良反应处理费用低、门诊治疗节约医疗资源来降低患者整个慢病管理过程的成本，在我国具有较好的成本效果优势，是高效经济的新一代ALK抑制剂。也希望未来医保可以进一步助力，让其更加经济，让更多患者实现药物可及，让我国全方位迈入ALK阳性NSCLC治疗的“慢病时代”。
专家简介
张力教授
主任医师、教授、博士生导师、中山大学名医、广东省医学领军人才、“特支计划”杰出人才（南粤百杰），现任中山大学肿瘤医院内科主任、I期病房主任、中山大学肺癌研究中心副主任、肺癌首席专家。国家药品食品监督管理局(SFDA)药物评审咨询专家、国家卫计委合理用药专家委员会抗肿瘤药专业组成员、卫计委癌痛规范化治疗专家组副组长等。1996年和1998年分别赴法国IGR和美国Fox Chase肿瘤中心短期进修。2001-2002年在美国MD Anderson肿瘤中心进修。
主要学术任职包括中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会候任主任委员、临床试验专业委员会副主任委员；CSCO常务理事、CSCO免疫治疗专家委员会候任主委；广东省抗癌协会化疗专业委员会主任委员/肺癌专业委员副主任委员；国际肺癌研究组织（IASLC）情报委员会委院。
承担了多项国家、省级科研基金项目。2016年获得国家重点研发计划“精准医学研究”肺癌的诊疗规范及应用方案的精准化研究项目（2016YFC0905500）。擅长晚期肺癌和鼻咽癌的治疗和抗癌药物临床试验，主持了多项国际、国家级临床研究，并发表了多篇改变诊疗指南的成果。多次登上美国临床肿瘤学年会、欧洲肿瘤内科学年会及世界肺癌大会等做口头报告。近5年来以第一作者或通讯作者在Lancet、Lancet Oncology、JCO、JAMA Oncology、Nature communication、JNCI等杂志上发表SCI论文50多篇。
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