日本胃癌学会(Japanese Gastric Cancer Association， JGCA)是国际上胃癌领域最有影响力的组织之一，其《日本胃癌处理规约》及《日本胃癌治疗指南》在世界胃癌的诊疗中占有重要地位。2019年2月27日~3月1日，第91届日本胃癌学会年会（JGCA 2019）在日本静冈隆重召开。本届大会以均等化和集中化（Equalization and Centralization）为主题，吸引了来自日本、韩国、中国及欧美的近千名学者前来参会。

 

本次大会共设置了两场大会报告专场（Plenary Session），分别由日本国立癌症研究中心的Atsushi Ochiai教授以及鹿儿岛大学的Shoji Natsugoe教授、九州大学医学部的Eishi Baba教授和横滨市立大学的Chikara Kunisaki教授主持，就第15 版《日本胃癌处理规约》和第 5 版《日本胃癌治疗指南》的更新进行了相关解读。在中国抗癌协会胃癌专业委员会（CGCA）的专场，来自中国的学者主要就“局部进展期胃癌新辅助治疗”领域的最新临床进展展开了精彩的汇报和热烈的讨论。在其他各分会场中，各国学者们就免疫检查点抑制剂在MSI-H的胃癌患者中的前景、日本胃癌患者的癌症基因组图谱、食管胃结合部肿瘤的流行病学、诊断及治疗方面的更新以及机器人胃癌手术视频等方面分享了国际最新成果。

 

在本次大会中，北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科团队共4篇投稿获邀参加口头发言（3篇）及壁报（1篇）展示，其中1人获得Travel Grants Awardee；主要围绕人源化移植瘤模型、ctDNA的全基因组测序、蛋白质组学等技术，就临床前研究模型的建立与应用、基因组不稳定性对药物疗效的预测和监测，以及弥漫型胃癌蛋白分子分型及分类器建立进行了精彩的展示。下面就消化肿瘤内科几个口头发言内容做一概述。

 

 

胃癌具有高度的瘤内异质性和复杂的肿瘤微环境，且原发于空腔脏器、易发生腹膜转移，导致其疗效用现有影像学评价标准难以准确评估，亟待探索更有效的疗效评估手段。近年来有文献报道，循环肿瘤DNA（ctDNA）的基因组不稳定性变化可预测化疗和免疫治疗在多种恶性肿瘤中的疗效。我们收集了来自26例晚期胃癌患者化疗/靶向治疗前后的101例血浆和26例配对血细胞样本，分离出血浆ctDNA，通过全基因组测序评估各样本中体细胞拷贝数变异，并计算全基因组不稳定性评分与治疗反应之间的相关性，旨在观察晚期胃癌患者接受药物治疗期间ctDNA的基因组不稳定水平的改变。我们的研究表明，对于治疗前基因组不稳定的患者，其对药物治疗的缓解率（55％，11/20）高于治疗前基因组稳定的患者（17％，1/6）。值得注意的是，我们发现ctDNA的基因组不稳定水平的动态变化可以预测疾病的进展：93％（14/15）的患者接受治疗后的ctDNA在对药物治疗敏感时表现出基因组不稳定评分的下降，而52％（13/25）的患者ctDNA对治疗耐药时表现出高水平的基因组不稳定评分。目前的证据表明，基于ctDNA的基因组不稳定性分析可用于预测和监测胃癌患者对化疗和靶向治疗的疗效，该结论有待于在大样本队列中进一步加以验证。

 

 

 

靶向ErbB家族的治疗策略在晚期胃癌药物治疗中占据了不可或缺的地位。我们探索了ErbB家族多靶点抑制剂阿法替尼在胃癌细胞系和PDX模型中的抗肿瘤作用及潜在机制，并进一步构建获得性耐药模型以探索阿法替尼在胃癌抗ErbB治疗获得性耐药中的潜在机制，提出相应的逆转或耐药后的治疗策略。研究表明，阿法替尼在胃癌细胞系和PDX模型中可通过抑制EGFR/HER2的磷酸化及下游AKT/S6和MAPK信号通路的活化发挥抗肿瘤作用，亦可诱导细胞周期发生G1期阻滞和细胞凋亡进一步增强其抗肿瘤活性。EGFR/HER2基因高度扩增（拷贝数＞6）或蛋白过表达（免疫组化3+）的患者或可成为阿法替尼的获益人群。EPHA2可能参与阿法替尼在EGFR扩增晚期胃癌中的获得性耐药，联合使用EPHA2小分子抑制剂ALW-II-41-27和阿法替尼可有效抑制EGFR下游MAPK信号通路的活化，进而逆转耐药。阿法替尼在晚期胃癌中的获益人群和联合策略有待于在临床实践中进一步探索。

 

 

由于胃癌的高度异质性致使其药物治疗临床研究频繁失败，很大原因在于对胃癌的分子生物学特征和分类分型认识不足。其中，Lauren分型中弥漫型胃癌的预后最差，且缺乏有效的针对性治疗手段。近年来，分子分型及其关键信号通路在肿瘤中的研究为指导患者预后和探索药物新靶点提供了新的思路，具有重要的开创意义。代表性的胃癌分子分型有TCGA分子分型（将胃癌分为EBV、MSI、CIN和GS四型）和ACRG亚洲癌症研究组分子分型（将胃癌分为MSI、 MSS/TP53+、MSS/TP53-和MSS/EMT四型）。

 

胃癌在基因组和转录组层面的研究已经较多，但对蛋白质组层面的认识还存在较大空白。蛋白质是生命活动的主要承担者，近十多年来由于质谱技术的飞速发展，蛋白质组学技术在肿瘤研究中打开了新的格局，利用高通量的蛋白质组学技术获得蛋白质组层面合理的分子分型并阐述不同亚型的特征，已成为新一代高通量蛋白质组学的研究重点，并向更快速、更便捷的方向发展。

 

消化肿瘤内科沈琳教授团队与国家蛋白质科学中心秦钧教授团队合作，基于患者的常规病理石蜡包埋切片获取了随访时间长、样本量大的弥漫型胃癌队列，通过质谱检测鉴定到八千多个蛋白，其中肿瘤上调蛋白主要集中在炎症相关、上皮-间充质转化（EMT）、免疫反应、RNA合成等通路，下调蛋白则主要集中在氧化磷酸化、氨基酸代谢等代谢通路。基于全蛋白表达谱的分析，团队在蛋白质组层面将弥漫型胃癌分为蛋白表达特征不同的三组（RNA合成相关蛋白上调组、细胞周期相关蛋白上调组、EMT相关蛋白上调组），并在预后等临床特征上表现出显著差异（RNA合成相关蛋白上调组预后最好，细胞周期相关蛋白上调组次之，EMT相关蛋白上调组预后最差）。

 

基于三组弥漫型胃癌不同的分子特征，团队开发了包含12个蛋白标志物组成的分类器预测模型。目前，该研究的分型及分类器正在更大的胃癌队列中开展进一步的确证。由此，该研究建立的蛋白分子分型和分类器为今后胃癌的预后判断和新药研发提供了新的选择，为分子分型在临床实践的落地提供了可能。

 

北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科陈祖华医生、黄文雯医生在会议现场

 

作者：

 

陈祖华  黄文雯  高静  沈琳

 

北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科