概述

 

众所周知，EGFR和ALK是我国非小细胞肺癌（NSCLC）患者的常见激活突变，治疗EGFR突变NSCLC的一代（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼）、二代（阿法替尼、达可替尼）、三代（奥希替尼）和治疗ALK突变NSCLC的一代（克唑替尼）、二代（色瑞替尼、Alectinib）等靶向药在临床上给患者带来了显著的生存获益。随着对肺癌分子学特征的深入研究和二代测序技术的快速发展，越来越多携带低频驱动基因（ROS1、BRAF、MET、RET、NTRK1、HER2和PIK3CA等）的NSCLC被细分出来。除常规检测EGFR和ALK基因外，NCCN最新版NSCLC指南（2019.V2）中建议至少应检测的低频驱动基因为BRAF和ROS1基因；国内二代测序技术应用共识也明确指出ROS1、BRAF、KRAS、MET、RET、HER2等基因变异是临床实践中的重要检测内容。目前，针对这些低频突变的相应靶向治疗也取得快速发展。

 

ROS1基因

 

NSCLC患者中ROS1基因融合发生率为1%-2%，多见于年轻、不吸烟、女性肺腺癌患者。在ROS1阳性NSCLC靶向治疗领域，PROFILE 1001 ROS1队列研究[1]入组了50例ROS1突变阳性患者，其中80%以上患者为二线以上治疗，2016 ESMO年会报道的结果显示，克唑替尼治疗ROS1阳性患者的客观缓解率（ORR）为72%，中位无进展生存期（PFS）为19.2个月。基于此研究，2016年3月，FDA批准克唑替尼用于ROS1阳性的转移性NSCLC。0012-01是一项针对东亚人群的大型Ⅱ期临床研究[2]，共纳入127例ROS1阳性NSCLC患者，研究结果显示克唑替尼治疗组的ORR达到71.7%，中位PFS为15.9个月，2017年9月，CFDA批准克唑替尼用于ROS1阳性转移性NSCLC的治疗。

 

一项色瑞替尼针对ROS1融合患者的II期临床研究共纳入32例ROS1融合的NSCLC患者，其中30例为初治患者，2例为克唑替尼耐药患者，8例为脑转移患者，该研究结果显示色瑞替尼治疗的ORR高达62%，1位患者达到完全缓解，19例部分缓解；30例初治患者的中位PFS为19.3个月；对于伴脑转移的患者，2位患者的脑部病灶明显缩小，3位患者的病灶稳定，色瑞替尼的颅内疾病控制率达63%[3]。基于此研究，NCCN专家组（2018.V1）推荐色瑞替尼用于ROS1阳性晚期NSCLC患者（2A类证据）。

 

另外有研究表明Entrectinib用于32例既往未使用过TKI的ROS1阳性晚期NSCLC的ORR可达78%。患者一线克唑替尼治疗后不可避免会出现耐药，耐药后行二次活检，根据耐药突变（如G2032R、D2033N和S1986F突变）选择其他TKI或化疗。劳拉替尼是一种新型ALK和ROS1抑制剂，2017 ESMO年会上报道了劳拉替尼后线治疗ROS1阳性NSCLC的结果：总体ORR为36%，中位PFS为9.6个月，颅内控制率为56%。

 

此外，包括TPX-0005、卡博替尼、DS-6051b在内的ROS1阳性NSCLC二线靶向治疗临床研究也在开展中。目前ROS1阳性NSCLC整体治疗方案如下图总结：

 

MET基因

 

MET基因靶点相对比较复杂，有多种异常形式如扩增、点突变、蛋白过表达和重排等，在NSCLC患者中基因变异率约为3%。研究发现，除EGFR T790M突变外，c-MET基因扩增也是导致NSCLC患者对EGFR-TKI获得性耐药的机制之一，发生率为5%~20%。同时，MET 14外显子跳跃突变是目前非常重要的治疗靶点。

 

2015年ASCO会议上Paul K Paik团队的研究结果显示：携带MET基因14外显子跳读突变的NSCLC IV期患者对克唑替尼或卡博替尼可产生响应[4]。在PROFILE 1001研究中，克唑替尼用于28例MET 14外显子突变的NSCLC患者显示出抗肿瘤活性：2人获得完全缓解，9人获得部分缓解，总体ORR为39%（11/28），中位缓解持续时间（DOR）为9.1个月。2018年5月，克唑替尼获得FDA突破疗法认证，用于MET外显子14突变的NSCLC患者。2018年ESMO会议上Juergen Wolf等报道了Capmatinib（INC280）治疗MET 14外显子跳跃突变晚期NSCLC的II期临床研究，其结果显示ORR高达72%，疾病控制率（DCR）达96%。

 

此外，联合治疗在MET阳性的NSCLC治疗上也略显成效，Tepotinib是一种有效的高选择性口服MET抑制剂，今年ESMO上公布了一项比较Tepotinib联合吉非替尼对比化疗用于伴MET阳性的EGFR突变NSCLC的Ⅱ期临床研究[5]，在MET高表达患者中，Tepotinib/吉非替尼组患者的中位PFS为8.3个月，在MET扩增患者中，Tepotinib /吉非替尼组的中位PFS为21.2个月，且在MET高表达和MET扩增的患者中均观察到高ORR，分别为45.2%和68.4%。

 

RET基因

 

RET重排在NSCLC患者中的发生率为1%~2%，多为不吸烟的年轻患者。目前报道的RET融合基因包括KIF5B-RET、CCDC6-RET、TRIM33-RET和NCOA4-RET，其中KIF5B-RET最常见。

 

卡博替尼是一种小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，美国学者开展的一项评估卡博替尼在RET重排NSCLC患者中疗效的前瞻性、开放性、单中心的Ⅱ期单臂临床研究结果显示，卡博替尼治疗的总缓解率为28%[6]。凡德他尼（Vandetanib）是另一种小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，2017年Annals of Oncology发表了一项评价凡德他尼在RET重排NSCLC患者中的疗效的多中心Ⅱ期临床研究显示，凡德他尼治疗的ORR为18%，DCR为65%[7]。今年ASCO上也公布了一项抗癌新药LOXO-292针对RET基因突变/融合NSCLC的重磅临床研究数据：在携带RET融合的NSCLC患者中，LOXO-292的总体缓解率高达77%。

 

BRAF基因

 

BRAF V600E是最常见的BRAF点突变，在肺腺癌患者中发生率为1%-2%，且在吸烟人群中多见。达拉菲尼和曲美替尼分别靶向RAS/RAF/MEK/ERK通路中丝氨酸/苏氨酸激酶家族BRAF和MEK1/2中的不同激酶，BR113928研究结果显示达拉非尼联合曲美替尼用于初治晚期BRAF V600E突变 NSCLC患者，经过中位15.9个月随访，ORR为64%，DCR为75%，中位PFS为10.9个月，中位OS为24.6个月，远远优于传统化疗[8]。基于以上结果，欧盟委员会及美国FDA于2017年4月及6月相继批准达拉非尼联合曲美替尼用于BRAF V600E突变晚期或转移性NSCLC患者。

 

2017年ASCO大会报告了一项BRAF V600E突变NSCLC患者应用维罗非尼单药治疗的研究，结果显示，经治患者ORR为37.0%，中位PFS为6.1个月，中位OS为15.4个月；初治患者的ORR为37.5%，中位PFS可达到12.9个月，较经治患者而言，初治患者的PFS显著延长，显示了维罗非尼具有很好的疗效，未来值得进一步探索。BRAF V600E已成为继EGFR、ALK和ROS1之后第4个在转移性NSCLC中推荐可主动检测的基因组生物标志物，写入NCCN指南。

 

NTRK基因

 

NTRK基因包含NTRK1、NTRK2和NTRK3，编码Trk蛋白且广泛出现在实体瘤中，在肺癌中NTRK融合的发生率约2%-3%。

 

2018年2月NEJM在线发表了广谱抗癌新药Larotrectinib（LOXO-101）同时进行的三项安全性和有效性研究数据，研究结果显示对于年龄在4个月至76岁的患者，针对17种不同癌症治疗的ORR为75％[9]。高选择性的NTRK抑制剂Larotrectinib在NTRK融合成人和儿童实体瘤中显示出高效持久的疗效，这一研究精准地定位了NTRK融合基因，对合并NTRK融合基因的不同癌种患者实现了“异病同治”的效果。此外Entrectinib也被证实在携带NTRK1/2/3或ROS1基因融合的局部晚期或转移性实体肿瘤有效，且在中枢神经系统中有活性。二代TRK抑制剂LOXO-195相关临床试验也正在开展中。

 

总结

 

尽管低频驱动基因在肺癌中发生率很低，但考虑到全球肺癌患者的数量，针对低频驱动基因的药物研发也非常重要。未来我们应在优化分子诊断、研发更有效的靶向药物、克服靶向耐药以及新靶点探寻上继续前行，为肺癌患者提供最佳治疗方案，实现精准治疗。

 

参考文献

[1] Shaw AT， Ou SH， Bang YJ， et al. Crizotinib in ROS1-rearranged non-small-cell lung cancer[J].N Engl J Med.2014 371(21):1963-71.

 

[2] Wu YL，Yang JC， Kim DW，et al. Phase II Study of Crizotinib in East Asian Patients With ROS1-Positive Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer[J].J Clin Oncol.2018 36(14):1405-1411.

 

[3] Lim SM，Kim HR，Lee JS，et al.Open-Label， Multicenter， Phase II Study of Ceritinib in Patients With Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring ROS1 Rearrangement[J].J Clin Oncol.2017 35(23):2613-2618.

 

[4] Paik PK，Drilon A，Fan PD，et al.Response to MET inhibitors in patients with stage IV lung adenocarcinomas harboring MET mutations causing exon 14 skipping[J].Cancer Discov.2015 5(8):842-9.

 

[5] Cheng Y， Zhou J， Lu S， et al. Phase II study of tepotinib + gefitinib (TEP+GEF) in MET-positive (MET+)/epidermal growth factor receptor (EGFR)-mutant (MT) non-small cell lung cancer (NSCLC). Presented at: 2018 ESMO Congress; October 19-23， 2018; Munich， Germany. Abstract 13770.

 

[6] Drilon A，Rekhtman N，Arcila M，et al.Cabozantinib in patients with advanced RET-rearranged non-small-cell lung cancer: an open-label， single-centre， phase 2， single-arm trial[J].Lancet Oncol.2016 17(12):1653-1660.

 

[7] Lee SH，Lee JK，Ahn MJ，et al.Vandetanib in pretreated patients with advanced non-small cell lung cancer-harboring RET rearrangement: a phase II clinical trial[J].Ann Oncol.2017 28(2) :292-297.

 

[8] Planchard D， Smit EF， Groen HJM， et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with previously untreated BRAF (V600E)-mutant metastatic nonsmall-cell lung cancer: an open-label， phase 2 trial. Lancet Oncol， 2017， 18(10): 1307-1316.

 

[9] Drilon A，Laetsch TW，Kummar S，et al.Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion-Positive Cancers in Adults and Children[J].N Engl J Med.2018 378(8):731-739.