何志嵩教授

 

《肿瘤瞭望》：本届会议上，您参加了“肾癌热点高手切磋”的话题讨论。抛开辩论持方观点，您如何看待“高危肾癌是否需要淋巴结清扫”？

 

何志嵩教授：对于早期肾癌尤其是局限进展期等高危肾癌在进行根治性手术手术时是否需要进行淋巴结清扫是一个很有意思的问题，在十年前甚至更早之前就已经有很多这方面的研究和讨论。对于多数实体瘤（尤其是淋巴转移方式较常见的恶性肿瘤）而言，为了达到更彻底的肿瘤清除、降低肿瘤复发转移风险、获得更精准的肿瘤分期乃至实现PFS和OS等生存获益，在肿瘤根治性切除的同时需要进行系统的淋巴结清扫。但是对于肾细胞癌而言，手术同期进行常规的区域淋巴结清扫，除了对肿瘤分期有直接影响以外，对减少肿瘤复发转移、延长患者生存获益等并无显著影响。

 

从早前时期探索早期肾癌根治术的标准范围时，学术界对是否清扫淋巴结的第一次探讨，到近年来提出对高危肾癌进行淋巴结清扫与病人生存获益价值的进一步认识，有关肾癌淋巴结清扫的话题，从早期肾癌整体人群的获益价值考虑，否定淋巴结清扫早已证据确凿，从淋巴结转移阳性等局限进展期、高危肾癌亚组人群考虑，选择淋巴结清扫也有其合理合情的研究意义。两次大讨论的内容和目的有相似之处，也有更新变化。但是两次讨论间隔的十余年以来，支持和肯定肾癌淋巴结清扫对肿瘤复发转移、病人生存率等有整体获益价值的研究并未出现“拨云见日”或“水落石出”的数据结果。而早在2009年，EORTC开展的Ⅲ期随机对照临床研究就已经否定了早期肾癌淋巴结清扫的生存获益价值；国内外肾癌相关诊疗指南中也并未推荐早期肾癌PN和RN术中常规进行淋巴结清扫。

 

大家在日常临床诊疗中应该有所体会，肾癌更常见的转移方式是血行转移，最常见的远处转移状态为肺、骨骼、淋巴结、肝脏和脑等部位，而单独的区域淋巴结转移虽然有，但总体少见，文献报告占转移性肾癌的5%左右；而且我们通常认为的肾癌淋巴转移首站——肾门淋巴结，在RN和 PN术中处理肾血管时可以探查并处理。也有人认为，即便以淋巴结转移为主要疾病进展模式的人群并不大，但也是客观存在的。因此，肾癌淋巴结清扫问题不能一刀切，需要对有潜在获益价值的人群进行科学合理的分层分析、甄别筛选。2013年EAU指南对此问题补充了相关建议：对于可触及的或者CT发现的肿大淋巴结，可以切除受累及的淋巴结以获取更多的肿瘤分期的信息。当年的EAU指南变化主要基于一项肾癌淋巴清扫的meta分析结果，即“肾癌根治切除＋淋巴清扫”组患者5年OS率略高于“单纯肾根治切除”组患者（淋巴结清扫带来的5年总生存率获益绝对值为15%，），但差异并没有统计学意义。 目前还没有充分的（不管是高等级还是低等级的）循证医学证据可以颠覆临床医生的普遍认知——早期肾癌无需常规淋巴结清扫；仅是有一些回顾性研究的某些亚组中（如pT1~2N+、肾门LN等区域淋巴结阳性的，数量较多或体积较大等肿瘤负荷较高的患者）看到了淋巴结清扫的价值。即便如此，淋巴结清扫范围、术后淋巴相关并发症处理、清扫的技术选择（开放还是腹腔镜手术）等问题仍未有明确答案，即便我们筛选出了淋巴结清扫的获益优势人群，也很难在短期内解决临床诊疗技术的瓶颈。不过临床瓶颈问题是短暂的，而优势人群筛选也确实应该得到及时的、足够的重视。

 

在一些系统分析和回顾性研究中都可以看到，对存在局部的区域淋巴结转移等局限进展期、高危肾癌患者进行区域淋巴结清扫的生存获益价值并非毫无意义的，至少有一点可以肯定的是，淋巴结清扫有助于更精准的肿瘤分期，对后续的辅助治疗等肾癌系统治疗提供更准确的肿瘤分期评估和诊疗指导。另外，也有一些文献指出，在存在类似高危因素的肾癌病例中，接受淋巴结清扫以及清扫范围合理扩大的情况下，也可以看到病人生存获益的趋势。

 

《欧洲泌尿外科学杂志》（European Urology，Eur Urol / EU）及《英国泌尿外科学杂志》（BJU International / BJUI）上分别发表的两篇meta分析不约而同的指出：对于高危的肾癌和有转移的肾癌，在做根治性和减瘤性肾切除时是否需做淋巴清扫，应该设计相关的临床研究以进一步明确是否有生存获益价值。

 

综上所述，我认为“高危肾癌是否需要淋巴结清扫”尚未有最后的定论。复习文献可见，早期肾癌淋巴结清扫的获益优势人群的筛选是这个争议话题所讨论的核心，也是回答此问题的关键答案。肾癌淋巴结清扫能否获益？仅凭直觉或经验的判断未必可靠，还是用数据说话吧，不管是来源于复习和总结既往研究，还是需要设计和开展更多的、更合理的临床研究。

 

《肿瘤瞭望》：您也进行了“晚期肾癌长期生存”的主题发言，您认为目前晚期肾癌在靶向治疗、免疫治疗等药物综合治疗方面有哪些重要进展及未来研究方向？

 

何志嵩教授：回顾当代肾癌药物治疗的研究和实践进展，首先应该肯定的一点是，靶向治疗问世是肾癌药物治疗领域具有里程碑意义的事件。从上世纪90年代中期开始，直至2005年第一个肾癌靶向治疗药物索拉菲尼上市以前，晚期肾癌的药物治疗主要是通过注射白介素-2、干扰素-α（细胞因子治疗），或促进细胞因子诱导杀伤作用的活化（自体CIK治疗），以及体外制备、体内注射肿瘤疫苗等方法以提高人体免疫系统的抗肿瘤作用。

 

经过近十年的临床实践，回顾性研究结果却不令人满意。这些生物免疫治疗方法的整体治疗效果并不理想，且个体差异很大，长疗程、大剂量的细胞因子治疗也会增加药物毒性带来的肾损伤、低血压、体液潴留、发热、出血等副作用，影响患者治疗依从性。即便能够积极配合长期治疗者，也要面对发生耐药的问题。生物免疫治疗主导了的肾癌药物治疗格局长达十年之久，没有化疗、内分泌治疗等传统治疗的参与，靶向治疗和免疫检查点抑制剂还没问世，仅有看似丰富多样的生物治疗单调选择，也难掩对此贫瘠的肾癌药物治疗阶段发出感叹——这个十年是肾癌药物治疗春天来临前的寂寥寒冬。

 

随着人类对“VEGF控制新生血管形成”等肿瘤发生和转移机制的深入研究与了解，酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）等抗血管生成靶向治疗药物（VEGFR-TKI）的研发问世，肾癌药物治疗领域多年来一成不变的沉寂，被FDA批准上市的第一个抗血管生成药物索拉非尼所打破。肾癌药物治疗领域从此翻开了一个属于抗血管生成靶向治疗的“黄金十年”。 索拉非尼的Ⅲ期临床研究TARGET获得的PFS和OS双阳结果让人眼前一亮，随后舒尼替尼、帕唑替尼、拉帕替尼等同类药物临床研究也得到近似的阳性结果，并接连获批上市，进一步扩大了晚期肾癌药物选择的队伍。

 

经过十余年的临床研究和实践，TKIs已经从晚期肾癌后线治疗进入了一线治疗推荐。许多回顾研究用真实世界的病例数据再次检验了TKIs对晚期肾癌患者的治疗获益价值——TKIs显著延长了晚期肾癌患者总生存期——从研究数据到临床实践都得到了毋庸置疑的肯定。在我们的日常诊疗中，确实看到了不少晚期肾癌患者接受TKIs抑制肿瘤血管生成的靶向治疗后，获得肿瘤缩小甚至消失等不同程度的疾病缓解（PR，CR），还有更多的患者则是进入较为长期的疾病稳定状态（DFS，PFS），并转化为比较可观、满意的总生存期（OS）延长。

 

除了TKIs通过抑制Raf/Mek/Erk信号通路和抑制VEGFR、PDGFRβ、c-kit等信号通路靶点药物以外，阻断mTOR信号转导通路可以起到抑制肿瘤细胞增殖作用（G1期停滞），替西罗莫司、依维莫司等mTOR抑制剂也作为不能耐受VEGFR-TKI治疗或治疗失败的二线选择；贝伐珠单抗（VEGF单克隆抗体）、阿西替尼（抑制VEGFR磷酸化）等新型VEGF抑制剂或单药、或联合应用，在晚期肾癌一线和二线治疗中都得到了更丰富的选择。

 

晚期肾癌药物治疗进展中另外一个重要变化则是，各类新药研发和新治疗策略的探索呈现了百花齐放、你追我赶的良好态势，并且得到了越来越有利的政策支持。在肿瘤研究进入更深层次的分子生物学机制研究 ，靶向治疗方面正如前述不同作用靶点下新药层出不穷，“水涨船高效应”促成了更优效、更安全的靶向治疗探索，也逐渐向早期肾癌领域拓展。“黄金十年”后的靶向治疗能否再创辉煌仍不得而知，但靶向治疗渐入佳境、日趋成熟的临床实践必将使其成为肾癌药物治疗领域的一大“经典”和一座“丰碑”。

 

晚期肾癌靶向治疗的获益价值已然明确，而促使靶向治疗成为妇孺皆知的治疗理念和触手可及的惠民药、救命药，则离不开近年来国家医疗改革的持续深入，一系列医改政策的出台，积极鼓励新型抗癌药物开展临床研究和加快上市，持续增加治疗癌症、控制慢性病等威胁国民健康水平的重大疾病治疗的医保投入和扩大医保获益覆盖人群。肾癌领域的靶向治疗研究较其他瘤种较早开展，内容也更加丰富多彩。近两年来，也有索拉非尼、依维莫司、舒尼替尼和培唑帕尼等多个靶向治疗药物进入医保目录并下调市场价格，以舒尼替尼为例，一位参加城镇居民医保的患者，可以获得在医保（乙类目录）大约为80%的报销比例，再加上舒尼替尼调价后的高达65%的降价幅度，这样计算下来，患者的治疗费用可成数倍的降低，这样的治疗费用对于占绝大多数的、一般经济水平的普通老百姓都能负担得起。

 

PD-（L）1和CTLA-4等免疫负调节机制经过了近二十年的基础和临床前研究，进入二十一世纪后才找到了关键的免疫检查点从而诞生了PD-1，PD-L1和CTLA-4等不同节点的单克隆抗体药物。也就是最近短短两年间，涌现了一大批临床研究，增加了大量的循证医学支持证据。免疫检查点抑制剂在各个瘤种中的全面和全线进攻的火热态势，甚至得到了2018年诺奖青睐。目前全球PD-1/PD-L1 抑制剂的五个药品，都已经先后获得美国FDA、欧盟EMA等国际认证和上市批准，乃至进入当地医疗保险保障范围。而近期，Nivolumab和Pembrolizumab已经获得CFDA批准进入中国市场，我们也期待有更多的免疫治疗新药能早日进入中国医生的临床实践，乃至早日进入医保目录。

 

实际上肾癌领域的免疫治疗，不仅有细胞因子治疗、CIK治疗、肿瘤疫苗治疗等早期探索和实践经验。在PD-1/PD-L1和CTLA-4免疫检查点抑制剂的临床研究中也不落人后。以Nivolumab为例，Ⅲ期临床研究CheckMate-025中，对比现有疗法组，Nivolumab治疗组获得了3年OS率提高了30%（中位OS为25.8个月 vs. 19.7个月；三年OS率为39％ vs. 30% ），2015年即已获得FDA批准的晚期肾癌二线治疗适应症。在2018年ASCO-GU大会上公布的另一项针对未经治疗的中高危晚期肾癌的Ⅲ期临床研究CheckMate-214中，Nivolumab联合Ipilimumab（PD-1＋CTLA-4）治疗组的OS获益超越了目前一线公推的舒尼替尼靶向治疗组。美国FDA也批准了全球第一个联合免疫治疗（Opdivo+Yervoy）用于初治的中高危晚期肾细胞癌患者。未来肾癌免疫治疗的推荐方案可能效果更提升、形式更多样。

 

虽然目前免疫检查点抑制剂刚刚进入国内市场，治疗适应症仍待完善，随着各类药品投放的临床研究在质量和数量上的增长，晚期肾癌的适应症覆盖指日可待，而且可能也会出现单药或联合用药等不同组合、不同线序的推荐方案；靶向治疗在晚期肾癌的治疗优势也有可能被超越，但目前还不具备取而代之的客观条件。靶向治疗向早期肾癌系统治疗的拓展，从而增加实现“治愈目标”的治疗保障。肾癌靶向治疗的医保覆盖范围比较充分，各类新型靶点药物也卯足了“超越经典”的劲头；在免疫治疗真正落地中国临床实践之前，至少靶向药物疗效优势的保持或突破，以及药物可及性的提高等方面都具备了很好的条件，仍然是晚期肾癌药物治疗的“主力军”！

 

专家简介

 

何志嵩教授

主任医师、北京大学第一医院泌尿外科副主任

中华医学会泌尿外科分会肿瘤学组委员

中国抗癌协会泌尿外科专业委员会委员

北京医学会泌尿外科分会委员

 

中国医师协会内镜医师分会内镜与微创专业委员会常务理事长期专注于泌尿男生殖系肿瘤的临床诊断与治疗，擅长复杂疑难泌尿系肿瘤的手术治疗；兼任《中华外科杂志》、《现代泌尿外科杂志》编委，以及《中华医学杂志》、《中华临床医师杂志》特邀审稿专家