在2018年世界肺癌大会（WCLC）上，来自全世界的肺癌专家齐聚一堂，共同展示和探讨肺癌前沿进展。上海市胸科医院呼吸内科主任韩宝惠教授指导的多名医师及研究生获得大会邀请及资助，展示了多项研究成果，包括15项壁报，3项口头发言。下面摘取其中较为亮点的壁报研究与读者共享。

 

 

　　作者：钟华 曹淑慧

 

　　目的：本研究旨在探讨含有实性成分的IB期肺腺癌患者术后辅助化疗的疗效。

 

　　方法：回顾性对2006年至2015年的334例完全切除的IB肺腺癌患者进行了分析。所有患者的病理类型中均含实体成分。

 

　　结果：我们的数据显示，虽然在所有含有实性成分的患者中，是否进行辅助化疗的无病生存率（p=0.661）和总生存率（p=0.130）没有统计学差异，但对于所有应用了辅助化疗的患者，含有实性成分而非实性成分为主的患者较实性成分为主的患者具有更长的无病生存期（风险比0.403，p=0.029）和总生存期（风险比0.286，p=0.004）。在含有实性成分而非实性成分为主的患者中，接受辅助化疗对无病生存期（p=0.231）和总生存期（p=0.611）没有影响。

 

　　结论：实体成分为主的IB期肺腺癌患者可以从辅助化疗中获益，在含有实性成分而非实性成分为主的患者则不能。

 

　　EGFR tyrosine kinase inhibitor combined with synchronous or sequential chemotherapy for advanced lung cancer patients of gradual progression after first-line EGFR-TKI therapy: a randomized controlled study.

 

　　作者：储天晴、常青

 

　　目的：探讨具有EGFR敏感基因突变且一线EGFR-TKI治疗达缓慢进展的晚期非小细胞肺癌患者，继续使用TKI的基础上联合化疗是否比单用TKI然后序贯化疗获益更大。

 

　　方法：一线EGFR-TKI治疗达到缓慢进展标准的患者被随机分为两组：同步治疗组和序贯治疗组。同步治疗组的患者在缓慢进展后，继续接受TKI治疗的同时加上培美曲塞联合顺铂的方案化疗。序贯治疗组的患者在缓慢进展后，继续单独使用TKI治疗，直到研究者判定疾病进展、继续TKI治疗不能获益后停用TKI，然后接受培美曲塞联合顺铂的方案化疗。主要研究终点是无进展生存期（PFS），即从缓慢进展入组开始至化疗过程中出现疾病进展或死亡。对于序贯治疗组而言，无进展生存期(PFS)由无进展生存期1(PFS1)和无进展生存期2(PFS2)组成，PFS1是缓慢进展入组开始至继续使用TKI不再获益从而停用TKI的时间，PFS2是化疗开始至化疗过程中出现疾病进展或死亡的时间。同时，我们还分析两组的客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、总生存期(OS)和安全性等指标。

 

　　结果：研究共120位患者入组并进行随机分组：62位患者随机进入同步治疗组，58位患者随机进入序贯治疗组。两组的人口统计学和基本临床特征是平衡的。2017年12月30日数据截止时，共103位患者达到主要研究终点，即发生疾病进展。同步治疗组和序贯治疗组的中位无进展时间（mPFS）分别是8.2个月(95% CI：7.0-9.4个月)和7.1个月(95% CI：5.6-8.7个月)，两组中位无进展时间有统计学意义(HR=0.65，95% CI：0.43-0.98；p=0.039)。序贯治疗组中，中位无进展生存期1(mPFS1)和中位无进展生存期2(mPFS2)分别是1.9个月(95% CI：1.8-2.0个月)和3.6个月(95% CI：2.5-4.7个月)。同步治疗组和序贯治疗组的中位总生存期(mOS)分别是23.3个月和20.9个月，没有统计学意义(HR=0.89， 95% CI：0.52-1.50；p=0.647)。同步治疗组的客观缓解率（ORR）优于序贯治疗组(30.6%vs.19.0%，p=0.140)，但不具有统计学意义。该研究副反应轻微，所有的治疗患者都可耐受。

 

　　结论：对于EGFR-TKI治疗中出现缓慢进展的晚期非小细胞肺癌患者，EGFR-TKI联合化疗比继续单用TKI再序贯换成化疗获得了更长的无进展生存期。

 

　　Prophylactic cranial irradiation can not provide survival benefits for surgically resected small cell lung cancer without lymph node involvement

 

　　作者：徐建林

 

　　背景：对于手术完全切除小细胞肺癌的患者，目前治疗指南建议采用术后化疗加上全脑预防性放疗（PCI）。但是，没有直接前瞻性证据支持。本研究的目的是评估全脑预防性放疗对于未发现淋巴结转移术后这部分患者是否获益。

 

　　方法：我们回顾性地分析了2006年1月至2017年5月在上海市胸科医院完全切除的、无淋巴结受累（N0M0）小细胞肺癌临床数据。

 

　　结果：研究共纳入146名患者（44名患者接受全脑预防性放疗，102名患者未接受全脑预防性放疗）。在随访期间，未全脑预防性放疗组中的8.8％（9/102）患者发生脑转移，而全脑预防性放疗治疗组中的11.4％（5/44）患者病程中出现脑转移。两组的总生存期无明显差异（HR=0.88，95％CI：0.47-1.65，p=0.700）。两组之间的无复发生存率无明显差异（HR = 0.95，95％CI：0.55-1.62，p=0.835）。

 

　　结论：本研究的数据不支持在没有淋巴结受累的手术切除的小细胞肺癌中使用PCI。

 

　　Tumor mutation index (TMI) for clinical response to Anlotinib in advanced NSCLC patients at 3rd line

 

　　作者：陆俊

 

　　背景：安罗替尼（anlotinib）是一个有效的多靶点酪氨酸酶抑制剂，其抗肿瘤效应已经在三线治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的临床试验中被证实。ALTER0303研究证实安罗替尼可显著延长晚期NSCLC患者的无进展生存时间（PFS；安罗替尼：5.37个月 vs 安慰剂：1.4个月）和总生存时间（OS；安罗替尼：9.63个月 vs 安慰剂：6.30个月）。客观响应率（ORR）为9.18%，疾病控制率（DCR）为80.95%。这个研究我们试图通过下一代测序技术（NGS）检测血浆cfDNA和ctDNA突变信息，并解析其与安罗替尼响应之间的相关性。

 

　　方法：ALTER0303研究共计入组437例晚期NSCLC患者，其中294例接受安罗替尼治疗。本研究随机挑选80例接受安罗替尼治疗的患者基线血浆cfDNA和ctDNA进行NGS测序。基于NGS测序的生物标志物（包括胚系和体细胞突变负荷、体细胞突变负荷、非同义突变负荷、和不利突变指数）被用于分析与安罗替尼响应之间的相关性。基于不同生物标志物分层分析的优缺点，建立肿瘤突指数（TMI）并用于安罗替尼响应预测。

 

　　结果：我们的数据显示患者携带的突变负荷越小对安罗替尼响应的效果越好（胚系和体细胞突变负荷，截断值 = 4000，中线PFS：7个月 vs 4.23个月，p= 0.0056；体细胞突变负荷，截断值=800，中线PFS：7个月 vs 4.33个月，p= 0.0052；非同义突变负荷，截断值=50，中线PFS：6.97月 vs 4.33个月， p= 0.0155；不利突变指数，截断值=1，中线PFS：7月 vs 4.37个月，p= 0.0016）。此外，我们发现TMI是一个有效的可用于预测安罗替尼响应的生物标志物（中线PFS：7个月 vs 4.2个月，p=0.0008；AUC=0.76，95% CI：0.62-0.89）。最后，TMI和IDH1整合分析结果显示两者联合用于安罗替尼响应分层效果更佳（中线PFS：8.13个月 vs 2.9个月，p<0.0001；AUC=0.90，95% CI：0.82-0.97）。

 

　　总结：这个研究提供了一个潜在用于安罗替尼三线治疗NSCLC患者响应分层的生物标志物。临床注册信息：NCT02388919。

 

　　Anlotinib inhibits angiogenesis of refractory advanced non-small cell lung cancer via blocking CCL2 expression

 

　　作者：陆俊

 

　　背景：安罗替尼（anlotinib）临床试验已经证实其在晚期难治性非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中可显著延长患者的无进展生存时间（PFS；安罗替尼：5.37个月 vs 安慰剂：1.4个月）和总生存时间（OS；安罗替尼：9.63个月 vs 安慰剂：6.30个月）。临床证据提示安罗替尼的抗肿瘤效应主要归功于其抗血管生成作用。但是，安罗替尼抗血管生成的分子机理与生物标志物仍不清楚。

 

　　方法：ALTER0303研究共计入组437例晚期NSCLC患者，其中294例接受安罗替尼治疗。回顾性分析294例患者并利用基线特征寻找安罗替尼响应的生物标志物。利用转录组和功能实验分析探讨安罗替尼的抗肿瘤分子机理。ELISA检测、RT-qPCR定量、和免疫荧光定量分析CCL2水平与血管生成的相关性。Kaplan-Meier曲线分析安罗替尼诱导的血浆CCL2水平下降与安罗替尼响应的相关性。

 

　　结果：安罗替尼对驱动基因阳性的患者（特别是EGFRT790M阳性的患者）有更好的治疗效果。此外，我们的体外实验数据表明安罗替尼诱导的细胞活力下降、细胞侵袭抑制、细胞周期阻滞和细胞迁移抑制与CCL2水平显著相关。体内实验数据证实，安罗替尼在NCI-H1975细胞移植瘤模型中是通过下调CCL2进而抑制血管生成的。最后，我们发现安罗替尼诱导的血浆CCL2下降水平与安罗替尼疗效显著相关（n=28）。

 

　　结论：我们的研究报道了安罗替尼的一种新的抗血管生成机制，建议安罗替尼诱导的血浆CCL2下降可能会用于临床预测安罗替尼疗效。

 

　　Crizotinib in advanced lung adenocarcinoma patients with ALK or ROS-1 rearrangement: is it the same?

 

　　作者：张波

 

　　目的：ALK及ROS1定义了两种不同的腺癌分子亚型，克唑替尼是针对这两个靶点的口服酪氨酸激酶抑制剂。本文旨在比较克唑替尼治疗携带ALK或ROS1的晚期肺腺癌患者的疗效差异。

 

　　方法：从本院标准化数据库中筛选出携带ALK (A 组)或ROS1(B组)突变的晚期肺腺癌病人并回顾性分析克唑替尼的疗效。

 

　　结果：共计5348及4695例病人接受了ALK及ROS1基因检测，共发现393 (7.3%， 95% CI：6.6%-8.0%)和105 (2.2%， 95% CI：1.8%-2.7%)例突变阳性的病人。共有141例和32病人纳入生存分析。A、B两组的ORR分别为53.0% (95% CI：43.0%-63.0%)和(71%， 95% CI：51.2%-90.4%)，差异无统计学意义(p=0.11)；DCR率分别为86% (95% CI：79.1%-92.9% )和92.0% (95% CI：80.0%-100.0%)，差异无统计学意义(p=0.74)。A组及B组的PFS分别为12.4个月(95% CI， 10.2 -14.7 个月)和18.2个月(95% CI：6.3 -29.0个月， p=0.02)，差异有统计学意义(p=0.02)。OS尚未成熟。

 

　　结论：携带ALK或ROS1突变的病人接受克唑替尼治疗后，ROS1阳性病人治疗效果更好。

 

　　Characteristics and response to crizotinib in ALK-rearranged， advanced non-adenocarcinoma， non-small cell lung cancer (NA-NSCLC) patients: a retrospective study and literature review

　　作者：张波

 

　　背景：腺癌中，约5%-7%的病人携带ALK基因融合。而目前，该分子亚型在非腺，非小细胞肺癌（NA-NSCLC）中的特点及接受克唑替尼治疗后的疗效目前尚不明确。

 

　　目的：本研究旨在探索晚期NA-NSCLC中ALK重排的特点及接受克唑替尼治疗后的疗效。

 

　　方法：筛选2013年1月至2018年5月就诊于我院且接受ALK融合检测的病人，回顾性分析克唑替尼在NA-NSCLC中的疗效。进行系统文献检索并与我院数据进行整合分析。

 

　　结果：共计1696例NA-NSCLC患者接受ALK融合检测并发现32例阳性病人，突变率为1.9%(95% CI：1.2%-2.5%)。年轻(58.0 vs. 63.0， p=0.01)、女性(53.1% vs. 10.8%， p<0.01)、不吸烟(71.9% vs.40.6%， p< 0.01)及含有腺癌成分(34.4% vs. 6.1%， p< 0.01)的NA-NSCLC病人更容易检测出ALK重排。其中，14例病人接受了克唑替尼治疗，中位治疗持续时间为6.0个月(95% CI：1.2-10.8个月)。将我院数据与既往研究数据整合后，共计37例病人的中位治疗持续时间为7.0个月(95% CI：6.0-8.0 个月)。

 

　　结论：ALK重排应当在NA-NSCLC患者中进行，尤其是年轻、女性、不吸烟及含有腺癌成分的患者。克唑替尼提供了一项合理的治疗选择。

 

　　Expression of TNFRII in Serum is Correlated with the Significant Risk of Subcentimeter Lung Adenocarcinoma

 

　　作者：张岩巍

 

　　本研究在前期筛选的基础上，进一步扩大样本量，证实了血清TNRII水平在亚厘米肺腺癌发病风险中的预测价值。

 

　　MiR-125b Plays a Tumor Suppressor Role in Inflammation-Related Non-Small Cell Lung Cancer via Repressing IGF-1 Signal Pathway

 

　　作者：张岩巍

 

　　本研究从miRNA的角度出发，探索炎症在肺癌发生发展中的作用机制，最终发现miR-125b在炎症相关性肺癌进展过程中扮演着重要的抑癌作用。

 

 

　　作者：乔荣

 

　　目的：探讨术前新辅助化疗对病理证实为N2（pN2）IIIA期的小细胞肺癌（SCLC） “潜在可切除”患者预后的影响。

 

　　方法：回顾分析2006年至2014年间40例pN2 IIIA期的SCLC诱导化疗后手术患者的临床资料。患者被进一步分为两个亚组：病理性淋巴结降期至pN0-1（A组）和持续性pN2患者（B组）。使用Kaplan Meier法比较两组中位生存期（OS）和无复发生存期（RFS），并对OS和RFS的独立危险因素进行多因素COX分析。

 

　　结果：40例患者均接受根治性切除和系统性纵隔淋巴结清扫术，其中33例行肺叶切除术，7例行全肺切除术。未观察到围手术期死亡。15例患者（37.5%）病理性淋巴结降期（pN2降至pN0-1）。A组和B组的完全切除率分别为100%（15/15）和88.0%（22/25）。A组和B组的中位OS分别为31.1和16.1个月（p=0.016），A组和B组的中位RFS分别为19.1和7.7个月（p=0.043）。Cox多元分析显示病理性淋巴结降期是OS和RFS的独立和有利的预测因素。

 

　　结论：新辅助化疗后手术治疗IIIA/N2期SCLC是安全和耐受的。病理性淋巴结降期是选择诱导化疗后合适的患者进行手术的预后因素。

 

　　专家简介

 

　　韩宝惠 教授

 

　　上海交通大学附属胸科医院，呼吸内科，科主任，医学博士，博士生导师

 

　　中国肿瘤临床多中心学会执行委员、CSCO肿瘤血管靶向专业委员会主委、中国癌症基金会控烟与肺癌防治办公室副主任及中华生物免疫学会肿瘤分会主任委员、上海市领军人才。在从事肺部肿瘤临床及转化性研究20余年中，积累了丰富的肺部肿瘤（肺癌）诊断及治疗经验，擅长早期肺癌筛查，肺部结节良恶性诊断及晚期肺癌生物免疫靶向治疗、抗肿瘤新药临床研究。曾二次获上海市科技进步奖。在JAMA ONCO、JTO、IJC、BJC、Cancer、Lung Cancer、JTCVS等核心杂志发表论文数篇。