编者按：在刚刚过去的2018 ASCO年度盛会上，复旦大学附属肿瘤医院曹军宁教授团队报道了hPV19治疗实体瘤的临床研究，在世界学术舞台展示了中国本土原研药的研究数据。据悉，该研究也将在CSCO大会上进行交流展示和跟踪报道。近日，曹军宁教授接受了《肿瘤瞭望》编辑部的电话采访，让我们抢先一步了解该研究进展。
《肿瘤瞭望》：请您介绍一下新型人源化抗VEGF单抗（HPV19）在晚期实体肿瘤患者的I期临床试验的内容以及已经取得了哪些进展？
曹军宁教授：HPV19是一个国产的人源化的抗VEGF单克隆抗体。它是由苏州的一个新的生物技术股份有限公司研发的，并且获得了国家的新药创制的资助，在复旦大学附属肿瘤医院的I期试验中心开展了首次的人体研究。研究入组的是晚期的实体肿瘤标准治疗失败的病人。主要研究设计也是3+3的一期爬坡试验，并且进行了六个剂量等级递增的探索。
目前该研究已经完成了全部的受试者的入组。截止到8月30号的数据，我们一共入组了30例受试者，完成了所有的剂量爬坡，在两个剂量等级又进行了扩展。在2.5mg/kg的剂量等级扩展的总例数是8例，在6.0mg/kg的总例数是10例。我们的目的是想看看这两个剂量等级扩大样本量以后的安全性、PK和初步疗效。
我们入组的这些受试者当中包括了多种实体肿瘤，主要的肿瘤包括了乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、肾癌，也有一些非小细胞肺癌。在六个剂量等级当中都没有观察到剂量限制性毒性，也没有达到最大耐受剂量，所以它的安全性还是良好的。
抗VEGF单抗主要的不良反应还是和它的靶点相关的，因为HPV19是一个抗VEGF单克隆抗体，同类药贝伐单抗也有相似的不良反应，主要包括蛋白尿和高血压等。但是绝大部分受试者通过剂量调整后基本能够耐受。其他不良反应还包括肝功能异常、声音嘶哑、血象异常等。
在药代动力学的研究当中，随着剂量的递增，其Cmax和药时曲线下面积呈非等比递增的关系。同时我们也发现药物半衰期改变不是完全等比例的变化，这个方面我们后续可能还会再做一些分析和解释。在低剂量组它的半衰期相对比较短，在2.5mg/kg以后，它的半衰期是延长的，但它不是在4.0mg/kg和6.0mg/kg等比例地上升，所以这里我们可能还会做一些药代的分析。其AUC暴露量基本上是呈非等比增高，即随着给药剂量提升，暴露量也相应提升。
从疗效方面来看，已经观察到了一些初步的抗肿瘤疗效。我们在乳腺癌和卵巢癌当中都有看到了PR的病人，特别是在比较低的剂量组，如2.5mg/kg剂量组，可以观察到一例晚期乳腺癌病人达到PR。在6.0毫克每公斤体重组中的一例卵巢癌病人也看到了PR。这是在单药治疗里面就已经看到了疗效。那么还有一些病例是控制疾病稳定非常长的时间，我们有两例肾癌的病人，其中一例肾癌的受试者在2.5mg/kg剂量组已经用药超过了450天，并且仍然在持续用药。那么这也说明它在低剂量组就已经起到疗效，并且在一部分病人当中的安全性也是比较良好的。
hPV19本身是一个全人源化的抗VEGF单抗，另外其氨基酸的序列是不同的，这是具有知识产权的不同的氨基酸序列；而且本药的单抗结合点位和原来的贝伐单抗也不一样。体外活性研究表明hPV19比贝伐单抗的活性强，提高了八倍之多。这与本研究2.5mg/kg剂量的情况下已经看到了抗肿瘤的疗效是相符合的。
《肿瘤瞭望》：请您给我们介绍一下这一临床试验在将来的临床应用中会有对患者的治疗具有怎样的意义？
曹军宁教授：首先，我们比较欣喜地看到在单药治疗中，某些瘤种已经看到了部分缓解，国外也已经批准应用抗VEGF单抗来治疗卵巢癌。我们在一个单药给药的受试者身上也看到了PR，也增加了我们对单药应用效果的期待。另外抗VEGF单抗也可以和化疗进行联合给药，且整体的药物安全性也表现良好，并没有和化疗毒副反应产生叠加的风险。抗VEGF单抗和化疗的联合给药，在某些实体肿瘤治疗当中的应用是非常值得探索的。
《肿瘤瞭望》：请问曹教授该试验下一步的试验计划是怎么样？
曹军宁教授：首先我们已经完成了Ia期的病人入组，现在已经开展了Ib期的临床研究，在Ib期临床研究中还探索了不同的给药方法。比如说会探索对比4mg/kg，每两周给药一次以及6mg/kg，每三周给药一次等方案。在我们的IA期当中设定的方案是每两周给药一次的，在IB期研究中会探索一下6毫克每公斤体重每三周给药一次的方案，研究相关的药代情况、安全性以及初步的疗效等。如果病人的血药浓度暴露量也能够支持每三周给药方案的话，将来它和化疗进行联合，就可以支持一个每三周给药一次的化疗方案，所以它在IB期试验里面还会探索两周或者三周给药的不同给药方法。在后续的研究当中，可能还会增加一些和化疗药物联合的探索。
专家简介
曹军宁主任医师
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科
上海市抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员；
中国临床肿瘤学会执行委员会委员；
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员；
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员；
CSCO抗淋巴瘤联盟委员；
中国药学会抗肿瘤药物专业委员会委员。
国家食品药品监督总局仿制药质量和疗效一致性评价专家委员会委员
研究方向：主要从事恶性肿瘤的内科治疗，特别是恶性淋巴瘤和头颈部肿瘤的综合治疗，是恶性淋巴瘤多学科综合治疗组主要成员之一。2011年起负责复旦大学肿瘤医院I期临床试验中心工作，承担多项国内外抗肿瘤新药早期临床试验。
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