编者按：近年来慢性淋巴细胞白血病（CLL）的靶向治疗越来越受到重视，针对BCR信号通路的BTK抑制剂Ibrutinib（伊布替尼），是近年CLL治疗方面的最大进展之一。伊布替尼单药治疗复发/难治CLL不仅有效率高，且疗效不受TP53、del（11q）等遗传学异常的影响。尽管如此，部分CLL患者在接受伊布替尼治疗的过程中由于各种原因不得不停药，而停药后出现疾病迅速进展的情况正受到越来越多的关注。
第54届美国临床肿瘤学会（2018ASCO）年会于当地时间6月1-5日在美国芝加哥召开，其中来自梅奥医学中心的Paul Joseph Hampel教授专门对伊布替尼停药的原因、伊布替尼停药后疾病迅速进展患者的临床特点、治疗和转归进行了总结（大会摘要号：7525）。《肿瘤瞭望》特邀苏州大学附属第一医院血液科吴德沛教授对此项研究进行点评。
研究介绍
该研究纳入了梅奥医学中心所有停用伊布替尼的CLL患者的临床资料，并分析了这些患者的临床症状，体格检查、影像学检查，以及实验室检查。研究表明，在所有接受伊布替尼治疗的281例病人中有82例（29%）在治疗过程中停药。停药的原因和停药的中位时间分别为：毒性反应（n＝30，37%，8个月），CLL进展（n＝18，22%，25个月），Richter\\\’s综合征（n＝9， 11%，6个月），其他（n=11，13%），和死亡（n=14，17%）。
在停药后4周内，共61例病人有足够的检查记录可供分析。其中有15例（25%）在停药后表现出有2个以上临床方面（即症状、体格检查、影像、实验室检查）的逐渐恶化，这15例中有13例是由于疾病本身的进展或转化而停止用药，2例因毒性反应或其他原因停止用药。停药后疾病恶化的临床表现包括突然恶化的全身症状（n＝14， 93%），淋巴结肿大或脾肿大（n＝10， 67%），乳酸脱氢酶增高或淋巴细胞增多（n＝12， 80%），研究者将这些临床表现定义为伊布替尼停药后遗症。
停药后出现疾病恶化的15例病人中，有6例病人在伊布替尼停药后的第二天开始后续治疗，4例病人在治疗间歇（中位13天，5-36天）后开始后续治疗，2例病人的后续治疗与伊布替尼交叉、重叠，3例病人未接受后续治疗。后续治疗方案包括：使用idelalisib的病人3例，使用venetoclax的病人3例，使用激素与抗CD20治疗的病人2例，使用pembrolizumab的病人1例，使用多药化疗的病人3例。单因素分析显示：年龄、性别、TP53突变和IGHV 突变状态与停药后疾病是否进展无明显的相关性。所有患者的中位总生存期为35个月。
研究点评
该项研究的结果显示：在所有停药的患者中，有三分之一的患者是由于药物的毒副作用而停药，提示尽管伊布替尼口服方便、高效，但服药过程中的副反应不容忽视，合理、有效、规范处理服药过程中的不良反应应引起重视，鉴于停药后疾病有可能进展、恶化，建议伊布替尼过程中出现不良事件，注意按规范调整用药，如果有大于等于3-4度不良事件而导致暂停用药后，症状好转后应尽快恢复用药，避免疾病进展、恶化。
在停药的患者中，每4例患者中就有1例在伊布替尼停药后出现淋巴结肿大或脾肿大、乳酸脱氢酶增高、淋巴细胞增多等疾病恶化、进展的表现，且现有的研究资料不能帮助我们预测哪些因素与停药后疾病的进展相关。尽管出现这些后遗症的主要原因还是疾病本身的进展或转化，缺乏后续有效治疗也是目前面临的主要问题。提示，在未能确定下一步有效的后续治疗之前，明确伊布替尼停药的最佳时间（是否需要立即停药还是需要与新的治疗方案交叉一段时间）仍是必需的。在伊布替尼停药后选择什么样的后续治疗以避免疾病的恶化和进展也还有待临床研究进一步探索。
专家简介
吴德沛教授
主任医师，博士生导师
现任苏州大学附属第一医院血液科主任、江苏省血液研究所副所长、苏州大学造血干细胞移植研究所所长、苏州大学临床医学研究院副院长
担任中华医学会血液学分会第十届委员会候任主任委员，中国医师协会血液科医师分会第二、三届副会长，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常务委员，亚太骨髓移植学会委员，江苏省医学会血液学分会第五、六届主任委员，江苏省医学会内科学分会第七届主任委员
承担包括国家科技支撑计划、“863”、重大新药创制及自然科学基金等国家级课题10余项。以通讯作者名义发表SCI收录论文60余篇，多篇代表性论文发表于血液学最高期刊《Blood》，《Leukemia》杂志
以第一完成人身份获得国家科技进步二等奖1项，省部级一等奖2项。担任《中华血液学杂志》和《白血病淋巴瘤》杂志副总编，《中华医学杂志（英文版）》等十余种SCI及核心杂志编委。享受国务院特殊津贴，聘为中央保健局保健专家，卫生部合理用药专家委员会专家、卫生部临床路径技术审核专家委员会专家。曾多次荣获全国优秀科技工作者，江苏省五一劳动奖章，2015年获得 “EBMT-圣安东尼”骨髓移植成就奖
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