阿斯利康和默沙东今天宣布，日本制药和医疗器械局（PMDA）批准奥拉帕利（Lynparza）片剂用于治疗无法切除或复发的BRCA突变（BRCAm）/人类表皮生长因子受体2（HER2）阴性乳腺癌、患者既往需接受过化疗，并基于批准的伴随诊断选择相应患者。
奥拉帕利是第一个，也是唯一获批用于除卵巢癌之外的PARP抑制剂
继卵巢癌适应症获批后，奥拉帕利第二次在日本获批
阿斯利康和默沙东今天宣布，日本制药和医疗器械局（PMDA）批准奥拉帕利（Lynparza）片剂用于治疗无法切除或复发的BRCA突变（BRCAm）/人类表皮生长因子受体2（HER2）阴性乳腺癌、患者既往需接受过化疗，并基于批准的伴随诊断选择相应患者。
阿斯利康肿瘤业务部执行副总裁Dave Fredrickson：“今年早些时候，奥拉帕利获批成为日本首个用于晚期卵巢癌的PARP抑制剂。现在日本患有BRCA突变、转移性乳腺癌的患者也将有机会受益于奥拉帕利。这一最新批准表明我们正在努力使奥拉帕利能够用于多种癌症并尽快提供给世界各地的患者。”
默沙东实验室首席医学官、全球临床研究高级副总裁Roy Baynes：“转移性乳腺癌是一种复杂的疾病，仍有未满足的医疗需求。这项批准对于乳腺癌患者来说意义重大，因为BRCA突变的评估，除了激素受体和HER2状态，现已成为疾病管理的重要一步。”
该批准是基于随机，开放-标签，Ⅲ期OlympiAD试验的数据，该试验选择有确认的BRCA突变的患者进行治疗，比较了奥拉帕利与医生所选化疗方案的疗效和安全性。试验结果显示，与化疗相比，奥拉帕利显着延长无进展生存期（PFS），将疾病进展或死亡风险降低42％（HR 0.58; 95％CI 0.43-0.80; p = 0.0009，中位PFS在奥拉帕利组为7.0个月，化疗组为4.2个月）。今年初，美国FDA基于OlympiAD研究结果，奥拉帕利首次获批用于治疗BRCA突变转移性乳腺癌。
奥拉帕利通常耐受性良好，报告的大多数不良事件（AEs）为轻度至中度，与化疗相比，3级或以上AE发生率较低（36.6％对50.5％）。最常见的AE是恶心（50.2％），贫血（32.2％）和疲劳（22.4％）。
奥拉帕利在日本也被批准作为铂敏感复发卵巢癌女性的维持治疗，无论是否携带BRCA突变。在日本，两家公司已于2018年7月1日开始联合推广奥拉帕利。
关于OlympiAD
OlympiAD是一项随机，开放-标签，多中心III期试验，评估奥拉帕利片剂（300mg每日两次）与医生所选化疗（卡培他滨，艾瑞布林或长春瑞滨）用于302例HER2阴性，转移性乳腺癌，携带有害或疑似有害的胚系BRCA1或BRCA2突变患者的疗效和安全性。该项国际性试验在欧洲，亚洲，北美洲和南美洲的19个国家进行。
OlympiAD试验入组HER2阴性，gBRCA1或gBRCA2突变，转移性乳腺癌患者，激素受体阳性（HR +）或三阴性。奥拉帕利组和化疗组均有约半数患者为HR +（n = 152），半数为三阴性（n = 150）。在使用奥拉帕利治疗的205例患者中，中位年龄44岁（范围：22至76）。入组前，患者需接受过蒽环类（除非禁忌）和紫杉类药物化疗，无论是新辅助治疗，辅助治疗还是转移治疗。因疾病转移先前化疗不超过2线。HR +患者至少接受过一种内分泌药物治疗或不适合内分泌药物治疗。既往内分泌药物治疗不计为先前的化疗。
该试验主要终点是通过盲太独立中心审核评估的PFS。次要终点包括总生存期，至第二次进展或死亡的时间，客观缓解率以及对健康相关生活质量的影响，等。
关于BRCA突变
BRCA1和BRCA2是产生负责修复受损DNA的蛋白质的人类基因，并在维持细胞基因稳定性方面发挥重要作用。当这些基因中的任何一个发生突变或改变时，其蛋白质产物未被制造或不能正常发挥作用，DNA损伤可能无法正确修复并且细胞变得不稳定。结果是细胞更可能发展出可导致癌症的其他遗传改变。
关于日本乳腺癌
在日本，乳腺癌是女性死亡的第五大主要原因。[i]在日本女性中，乳腺癌的发病率在40多岁末达到高峰，而在美国和欧洲，发病率最高的是60岁以上的女性。[ii]尽管在过去三十年中出现了许多新的治疗药物及方案，但目前尚无治愈患有转移性（IV期）乳腺癌患者的方案。[iii]在日本，IV期乳腺癌患者的5年和10年相对存活率分别低至32.6％和15.6％。[iv]因此，治疗的主要目的是尽可能长时间地减缓疾病进展并改善或维持患者的生活质量。5
关于奥拉帕利
奥拉帕利（olaparib）是首个PARPi，也是首个潜在利用DNA损伤反应（DDR）途径缺陷（如BRCA突变）优先杀死癌细胞的靶向治疗。具体而言，体外研究表明，奥拉帕利诱导的细胞毒性可能涉及抑制PARP酶活性和增加PARP-DNA复合物的形成，导致DNA损伤修复障碍和癌细胞死亡。奥拉帕利正在测试一系列存在DDR缺陷型肿瘤。
由AZ和MSD联合开发和商业化的奥拉帕利被批准用于晚期卵巢癌和转移性乳腺癌，并已被超过20，000名患者使用。奥拉帕利拥有最广泛和最先进的任何PARPi临床试验开发计划，AZ和MSD正在共同努力，以便将其尽快提供给更多不同类型癌症患者。奥拉帕利是AZ在靶向癌细胞DDR机制潜在新药方面获得业界领先的基础。
关于AZ和MSD肿瘤领域的战略合作
2017年7月，AZ和Merck（在美国和加拿大之外被称为MSD），宣布在肿瘤领域开展全球战略合作，共同开发和商业化奥拉帕利（世界上第一个PARPi）和潜在新药selumetinib（一种MEK抑制剂），用于多种癌症类型。两家公司将合作开发奥拉帕利和selumetinib联合其他潜在新药治疗和作为单药治疗，并将独立开发奥拉帕利和selumetinib联合各自的PD-L1和PD-1药物。
关于AZ在肿瘤领域
AZ在肿瘤领域拥有深厚的传统，并提供快速增长的新药组合，有可能改变患者的生活和公司的未来。2014至2020年期间将推出至少六种新药，以及广泛开发的小分子和生物制剂，我们致力于推动肿瘤学作为AZ的主要增长动力，专注于肺癌，卵巢癌，乳腺癌和血液肿瘤。除了我们的核心能力，我们还积极寻求创新的合作伙伴关系和投资，以加快我们的战略交付，我们在Acerta Pharma的血液学投资就是一例。
通过利用四个科学平台的力量 - 免疫肿瘤学，肿瘤驱动和耐药，DNA损伤反应和抗体药物耦合 - 以及通过支持个性化组合的发展，AZ有望重新定义癌症治疗，并期望有一天消除癌症相关死亡。
参考文献
[i] IARC， Globocan population fact sheets， Japan. Accessed June 2018 from http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_population.aspx.
[ii] Kunichika M et al Cost of illness of breast cancer in Japan: trends and future projections. BMC Research Notes， 2015; 8: 539.
[iii] O’Shaughnessy J. Extending Survival with Chemotherapy in Metastatic Breast Cancer. The Oncologist 2005;10(3):20–29.
[iv] Maeda S et al Efficacy and safety of eribulin as first to third line treatment in patients with advanced or metastatic breast cancer previously treated with anthracyclines and taxanes. The Breast， Vol 32， April 2017， Pg 66-72.
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