肿瘤瞭望：肿瘤学术会议中的“奥林匹克”——美国临床肿瘤学会年会（ASCO）——于当地时间6月1日在风城芝加哥迎来第54届的盛大开幕。本次大会围绕“Delivering Discoveries: Expanding the Reach of Precision Medicine”主题，聚集全球各地逾3万名肿瘤学同道，入选各类研究报告展示近6000篇；其中PARP抑制剂等创新药物临床研究，呼应大会主题、引起专家热议。

 

《肿瘤瞭望》在芝加哥现场采访了长期致力于乳腺癌新药探索的、复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授，与您一起关注2018ASCO大会焦点，见证PARP抑制剂的创新研究！

 

胡夕春教授：随着乳腺癌分子分型的逐渐丰富，乳腺癌不再是单一组织类型的疾病，而是包括数种分子类型的一组疾病，如Lumial A/B、HER2阳性及三阴性乳腺癌（TNBC）等。近年来，又增加了BRCA1/2的分子分型诊断。研究发现，携带胚系BRCA突变（gBRCAmut）的患者，乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌的患病风险增加，呈现家族遗传特征。其中，BRCA1以TNBC为主，BRCA2突变还有可能导致雌激素受体阳性乳腺癌。

 

BRCA是如何影响乳腺癌的致病、预后和诊治的呢？人体细胞受到不同的物理和化学损伤，DNA可进行单/双链修复，否则将发生细胞凋亡或死亡。BRCA是DNA双链断裂（DSB）同源重组修复（HRR）的关键蛋白，对存在BRCA基因突变导致同源重组修复缺陷的肿瘤细胞，可通过抑制DNA单链损伤修复关键蛋白——ADP-核糖聚合酶（PARP），从而达到抑制肿瘤细胞DNA损伤修复、促进肿瘤细胞发生凋亡的作用。这是BRCA突变增加癌症风险和PARP抑制剂（PARPi）抑制肿瘤生长的主要机制。 

 

PARPi既有单药应用，也有联合应用的相关临床研究。在单药方面已取得不错的研究进展，如奥拉帕利在卵巢癌领域的study 19证实，针对对铂类药物敏感的高级别浆液性卵巢癌，奥利帕利的维持治疗，可显著降低患者65%的疾病复发风险。同样，在乳腺癌领域，奥拉帕利的Ⅲ期临床试验OlympiAD研究证实，对于既往接受过≤2线化疗的胚系BRCA突变/HER2-转移性乳腺癌患者，与医生选择的单药化疗（TPC）相比，奥拉帕利显著改善患者PFS 7.0 月vs 4.2 月(HR 0.58， P<0.001)， ORR 59.9% vs 28.8%；该研究主要比较奥拉帕利与医生选择的标准化疗方案（TPC）在具有gBRCAmut/Her-2阴性转移性乳腺癌患者中的疗效和耐受性；结果显示，相较于化疗，奥拉帕利治疗组患者的PFS从4.2个月延长至7.0个月，疾病进展风险显著降低42%，客观缓解率接近60%。基于OlympiAD研究，美国FDA在2018年1月批准奥利帕利用于胚系BRCA突变/HER2-转移性乳腺癌。奥利帕利也是第一个获得该适应证的PARP抑制剂。

 

在奥拉帕利的带动下，全球已有多款PARPi纷纷开展乳腺癌相关临床研究，去年SABCS大会上公布的Talazoparib 的Ⅲ期研究——EMBRACA——也获得与OlympiAD相似的阳性结果。

 

2018年ASCO壁报展示了两项基于OlympiAD研究的后续分析。其中一项分析对于合并不同内脏转移患者的总体疗效，结果显示奥利帕利单药治疗与医生选择的单药化疗(TPC)相比，在有特定内脏转移的mBC患者中ORR分别为：肺/胸膜，61.2％比22.2％; 肝脏，59.5％vs 25.8％; 和脑/中枢神经系统转移64.7％和20.0％。PFS和ORR结果与既往总体分析结果基本一致（表1）；另一项研究同样基于OlympiAD，应用EORTC QLQ-C30 （QLQ-C30）生存质量问卷调查评估患者治疗后相关药物副作用；发现奥拉帕利组患者在乏力、疼痛、恶心/呕吐、呼吸困难、失眠、食欲丧失、便秘和腹泻等相关不良事件的表现均优于化疗组（表2）。

 

表1：OlympiAD不同内脏转移亚组分析

 

表2：奥拉帕利治疗期间患者生存质量评估

 

越来越多的临床试验证实，与传统的化疗相比，以奥拉帕利为代表的PARP抑制剂，对于胚系BRCA突变/HER2-转移性乳腺癌患者，疗效更优，毒副作用更小，为乳腺癌患者提供更精准，更丰富的治疗选择。将来研究的重点集中于如何与化疗药物联合、体细胞突变患者的临床价值、以及耐药机制等。