骨髓增生异常综合征 (myelodysplastic syndromes， MDS)是起源于造血干细胞的一组异质性髓系克隆性疾病， 主要表现为无效造血（外周血全血细胞减少，骨髓病态造血）及高风险向急性髓性白血病转化。MDS具有复杂的疾病分类系统，包括初期的 FAB分型法，以及引入世界卫生组织的相关资料和分子遗传学进展建立的WHO分型体系。

在总体人群中，MDS发病率约5/10万～12/10万人口，多累及中老年人以及曾接受过放化疗的肿瘤长期生存者。做为造血干祖阶段的克隆性疾病，我们对于MDS的病因至今尚未形成完整的理论。随着分子遗传学技术的发展，被认为与MDS相关的基因事件涉及表观遗传学调控（TET2， DNMT3A， IDH1/IDH2），染色质修饰（ASXL1， EZH2），转录调控（RUNX1， BCOR），DNA repair修复调控（TP53），激酶通路（RAS），粘附因子（STAG2）等，总体表现为涉及多种信号通路，无明显规律的低频突变。Yoshida等发表在《Nature》上的研究显示，通过全外显子组测序，在MDS患者标本中发现有约45%~75%的RNA剪切复合物因子突变（包括SRSF2，U2AF1，SF3B1，ZRSR2等）。表观遗传学调控基因和RNA剪切元件突变，构成了MDS最重要的两大类突变基因种类。

2017年欧洲血液学会（EHA）年会上关于MDS的发病机制研究的报告中，Paloma Garcia报道了MDS患者中MYBL2的表达率下降，导致其无法执行正常的DNA修复功能。Seishi Ogawa小组报道在MDS发生早期发生肿瘤抑制基因ARID2突变，其功能缺失，与巨核细胞的发育不良和MDS的低增生及凋亡增加有关。 同时，该小组还对于MDS不同分化阶段的细胞进行下一代测序，鉴定了两大亚群细胞，亚群1主要表现为红系的特征，亚群2主要表达不成熟的前体细胞特征，二者有不同的转录组表达和临床特征。

在CMML的诊疗进展中，Solary和Pardon教授首先界定了如何利用流式区分CMML和反应性的单核细胞增多。其研究界定了以下三群细胞（见上图），及经典型MO1: CD14+CD16-; 中间型MO2: CD14+CD16+;  非经典型MO3: CD14dimCD16high， 当经典型MO1比例大于94%的时候，可以作为CMML区分反应性单核细胞增加的标准，并做为CMML的诊断标志之一；当MDS标本中的这一群MO1细胞比例大于94%，将会转化为CMML，但是当CMML患者合并感染时，这一群MO1的比例可以小于上述阈值，但感染清除后，其MO1细胞群将再次超过上述诊断标志阈值。

研究者对CMML的单核细胞进行分选后，进行全外显子组及全基因组测序，鉴定了相对同质性和特征性的基因组指纹图谱，涉及的基因类别包括表观遗传学（92%， TET2>ASXL1>DNMT3A），RNA剪切元件（75%，SRSF2 ），信号分子（60%， CBL>KRAS>NRAS），及其他(40%， RUNX1)，且亚克隆突变可产生特定的疾病表型。

在最新的预后评分系统中，研究还纳入了来自分子遗传学的信息：年龄>65岁，WBC>15×109/L，Hgb<11g/dL（男性）10g/dL（女性）。PLT<100×109/L，存在ASXL1突变。此外，通过分子层面的研究，研究认为CMML相比AML而言，CMML表现出更明显的表型异质性（即在同一基因中发生的不同的突变，可以产生不同的疾病表型），而AML则表现出更明显的基因型异质性（即同一个临床表型可以由多个不同的基因突变而产生）。

 CMML的分层治疗，推荐首先选择至少一个预后评分系统来评估其危险等级，如IPSS，R-IPSS，CPSS，GFM，MAYO等，上述不同的评分系统具有可比性，同时，ASXL1可用于上述的评分系统，且被确认为预后不良因素之一（如上图）。De Wittee T et al (Blood， 2017)对于513例CMML的回顾性研究表明，移植前若能达到更好的完全缓解状态，是获得良好预后的最重要的一个因素。同时，对于CMML-2 (外周血原始细胞5-19%；骨髓原始细胞10-19%）而言，目前的专家共识为在确诊后应尽早进行去甲基化药物的治疗，以桥接造血干细胞移植，但是尚需大宗的前瞻性临床实验或者回顾性研究来确定。

对于高危的CMML-2， 一项使用5AZA对比Conventional Care Regimen (CCR)的随机对照实验，可使患者获得24.4 个月vs 15.5个月的中位生存区别。推荐CMML采用症状指导下的治疗，如果表型偏向于MDS的， 推荐使用去甲基化药物，如果表型偏向于MPN的，推荐使用细胞减少剂（cytoreductive agents），目前一项使用Ruxolitinib的临床实验，证明可以改善全血细胞减少，脾脏大小及其他症状，并确认II期临床的药物剂量为20mg bid（该二期临床实验正在进行中），临床观察4个月，并无发现其对于骨髓有明显的重度抑制作用。

（参考文献备索）

专家简介

梁洋教授

博士毕业于上海交通大学医学院（原上海第二医科大学）瑞金医院上海血液学研究所，师从原国家卫生部长、现全国人大副委员长陈竺院士，在急性髓性白血病发病机制和靶向治疗方面取得突破型进展，同时申请获准及参与多项国家自然科学基金项目（面上项目，地区科学基金，青年基金，及重点项目）。后在耶鲁大学医学院肿瘤中心内科部血液系攻读博士后，进行骨髓增生异常综合征发病机制及靶向治疗研究。2017年初被中山大学附属肿瘤医院以“百人计划”引进回国，目前为血液肿瘤科临床学科带头人，研究员，博士生导师。目前主要研究方向和兴趣为髓系血液病的靶向治疗及发病机制研究。以第一作者、并列第一作者及通讯作者身份在Cancer Cell杂志等国际一流专业刊物发表系列临床及科研文章，累计影响因子100余分，引用次数871次。