编者按

 

　　2017年7月7-8日，中国临床肿瘤学会（CSCO）联合美国临床肿瘤学会（ASCO）在上海成功举办了“临床肿瘤学新进展学术研讨会——Best of ASCO（BOA）event in China”。大会共解读了35项研究摘要，12场专家点评，4个研究进展述评。来自全国各地1700余名专家学者，汇聚上海，回顾研究进展，共同探讨和交流这些研究对我国临床实践的影响。在胃肠肿瘤专场上，来自中国医学科学院肿瘤医院的黄镜教授为我们深入解读了晚期胃癌免疫治疗的最新进展。

 

　　胃癌是最常见的消化道恶性肿瘤之一，我国胃癌发病率和死亡率均较高。胃癌传统治疗方式包括手术、放疗与化疗，可使晚期胃癌患者的生存得到一定程度的改善。肿瘤免疫治疗是继手术、放疗、化疗及靶向治疗之后的新的抗肿瘤治疗手段。肿瘤免疫治疗应用免疫学的原理和方法，通过调动机体的天然防御机制或应用生物制剂等刺激机体自身的抗肿瘤免疫反应，从而控制和杀伤肿瘤细胞。

 

　　免疫检查点信号通路主要CTLA-4通路和PD-1/PD-L1通路组成，PD-1是一个主要表达于活化T细胞的负面共刺激受体，与其配体PD-L1和PD-L2结合后抑制效应子T细胞功能，许多类型的肿瘤细胞，通过上调PD-L1表达，以达到免疫逃逸的目的。CTLA-4能够阻断B7/CTLA-4通路，将导致肿瘤特异性T细胞的选择性激活增强。目前针对CTLA-4及PD-1/PD-L通路的多种靶向药物成功进入临床试验。部分药物包括ipilimumab、nivolumab和pembrolizumab已被FDA批准上市，于黑色素瘤和非小细胞肺癌中取得相应的适应证。在胃癌领域目前也有多项临床研究正在开展或已完成。

 

　　ATTRACTION-2 III期临床研究显示，亚洲患者中既往接受过二线及二线以上治疗的胃、胃食管交界处肿瘤，nivolumab相对安慰剂组显著提高总生存：一年以上患者生存率分别为27% vs. 11%，HR=0.63；P<0.0001。此外，CheckMate032 I-II期研究提示，nivolumab单药或联合伊匹单抗在西方人群中获得令人鼓舞的疗效。本次ASCO上的摘要4014更新展示了CheckMate032研究的长期存活率，有效性和安全性数据。

 

　　CheckMate032研究的研究设计如下图所示，主要终点为ORR。

 

　　共入组160例患者，分为3组：nivolumab 3 mg/kg(59例)，nivolumab 1 mg/kg+ipilimumab 3 mg/kg（49例）和nivolumab 3 mg/kg+ipilimumab 1 mg/kg（52例），三组患者的基线特征均衡。值得注意的是，3线或以上治疗的患者比例，3组分别为49%，46%和38%。主要研究终点ORR，nivolumab单药组ORR 12%，NIVO1+IPI3组最高，ORR为24%

 

　　靶病灶最佳退缩情况如下图，无论患者的PD-L1表达水平，均观察到客观缓解；ORR与PD-L1表达没有相关性。

 

　　3组的无进展生存期和总生存期如下所示。

 

 

　　进一步分析，PD-L1不同表达水平患者的总生存情况，发现PD-L1表达和OS无关。

 

　　治疗相关不良事件总结如下，3-4级不良事件的发生率在NIVO1+IPI3组较高，为47%。

 

　　结论：nivolumab加或不加伊匹单抗治疗对于化疗难治性消化道肿瘤患者具有临床疗效，并且与PD-L1表达状态不相关；安全性评估与先前报道一致，Nivolumab加或不加伊匹单抗治疗进展期食管胃结合部肿瘤的研究已进入三期临床。

 

　　CheckMate032研究引发的思考

 

　　CheckMate032研究的结果发人深省，为将来晚期胃癌免疫检查点抑制剂的治疗提供了许多研究新思路。

 

　　首先，CheckMate032研究入组的是欧美人群，nivolumab单药组ORR 12%，那么这一结果对于亚洲人群是否适用呢？ATTRACTION-2研究入组493 亚洲患者，nivolumab组ORR率为11.2%。在2015年的ASCO-GI会议上，一项胃癌免疫治疗的重要研究KEYNOTE-012(NCT01848834)亮相，该试验评价的药物为pembrolizumab，一种高特异性的抗PD-1的人源化IgG4单克隆抗体。该研究对165例晚期胃癌或胃食管结合部腺癌的患者进行筛选，40%(65/165)患者为PD-L1阳性(定义为PD-L1基质染色阳性或肿瘤细胞染色阳性率≥ 1%)，其中有39位患者入组，每2周接受1次Pembrolizumab(10 mg/kg)治疗。研究结果显示ORR率为22.2%，亚洲人 (4/17)和非亚洲人 (4/19)疗效无差别。中位PFS与OS分别为1.9月及11.4月。该研究提示，pembrolizumab和 nivolumab治疗晚期胃癌疗效类似，且在东西方人群疗效相似。另外，pembrolizumab或作为晚期胃癌患者三线治疗的II期研究Keynote 59(259例患者)也得出了相似的结果。因此认为pembrolizumab和 nivolumab治疗晚期胃癌在东西方人群疗效相似。

 

　　再者，PD-L1表达与免疫治疗的疗效到底有无相关性？临床能否找到更确切的疗效预测因子？从以上几项研究来看，PD-L1表达阳性率在不同试验中并不一致，其中Keynote-059中PD-L1表达阳性率为57.1% ， Checkmate-032研究中为31%，这可能跟IHC检测未标准化（抗体使用不同，阳性标准不同，样本异质性）有关。这两项研究中不同PD-L1表达状态的患者PFS， OS并无显著差别，说明PD-L1的疗效预测作用不强，我们需要寻找更能预测免疫治疗疗效的分子标记物。Keynote 059研究还分析了微卫星体不稳定性(MSI)与患者疗效的关系，发现MSI高表达患者的有效率高（57.1% vs 9.0%)，这也为将来寻找潜在的分子标志物提供了一个方向，还有待更多研究结果进行验证。关于Checkmate 032研究中nivolumab联合ipilimumab能否增加疗效的问题。虽然，nivolumab联合ipilimumab在黑色素瘤治疗中优于单药ipilimumab，但上月发表在Clinical Cancer Research 上的研究表明ipilimumab单药对比最佳支持治疗一线化疗后不可切除的晚期/转移性胃癌或食管胃结合部癌的研究在免疫相关无进展生存（irPFS）和总生存均无改善，ORR为2%。Checkmate 032研究显示联合用药毒性更高，其中NIVO 3 + IPI 1组的ORR差于单药nivolumab组（分别为8%，12%），NIVO1+IPI3组ORR为24%。因此，ipilimumab联合nivolumab用于胃癌能否增加疗效还不能得出结论，最佳剂量也值得进一步探索。

 

　　最后，免疫检查点抑制剂的治疗已经初步在一些晚期胃癌患者后线治疗中取得了肯定的疗效，将来有无可能进入更前线的治疗呢？JAVELIN研究旨在探索PD-L1抑制剂avelumab治疗PD-L1表达未筛选的局部晚期胃癌/胃食管结合部癌患者的安全性和疗效。本项研究共入组151例患者，其中89例进入换药avelumab的维持治疗组（一线治疗未进展），62例为二线avelumab治疗组（2L）。主要研究终点ORR，维持组为9%，二线组9.7%，中位缓解时间分别为48.3周和12.3周，中位PFS分别为3月和1.5月。同样地，分层分析发现，无论PD-L1表达状态，在PD-L1+和PD-L1-肿瘤中都观察到缓解，疗效与PD-L1是否阳性无关。免疫检查点抑制剂已开始了在晚期胃癌一线和局部晚期胃癌辅助治疗的临床研究，其与其它靶向治疗药物的联合也已经开始。

 

　　小 结

 

　　最后，黄教授对晚期胃癌免疫检查点抑制剂治疗的研究进展进行了总结：抗PD-1抗体用于胃癌已进入免疫治疗时代，pembrolumab与nivolumab疗效类似，东西方人群疗效相似，nivolumab和伊匹单抗联合可能有更好的疗效，但毒性有增加。目前，抗PD-1抗体已经进入到了更前线治疗的探索，一线、二线、辅助治疗中均有Ⅲ期在研研究。PD-1抗体与其他药物的联合治疗是目前的热点，如与抗血管生成药物，其他免疫检查点抑制剂或激活剂，TKI及表观遗传药物联用。寻找最佳生物标志物仍是关键，潜在的标志物探索包括：MSI、突变负荷、和PD-L1表达等。

 

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