中国医学科学院血液学研究所  邱录贵教授

　　《肿瘤瞭望》：多发性骨髓瘤是常见的血液系统恶性肿瘤之一，尽管新型药物层出不穷，但仍不能治愈。耐药是骨髓瘤复发和不可治愈的根源之一。能请您谈一谈多发性骨髓瘤的细胞分子遗传学改变与耐药的关系吗？

　　邱教授：近几年，多发性骨髓瘤在治疗上取得了很大的进展。研究表明，通过系统治疗能使患者的中位生存期从原来的2-3年延长至6-8年。尽管如此，多发性骨髓瘤目前还不能治愈。患者经反复复发多产生耐药，甚至对所有的治疗都无反应，所以耐药是目前多发性骨髓瘤研究的中心问题，如何克服耐药更是首当其冲的热点问题。

　　多发性骨髓瘤有很多耐药因素，其中细胞分子遗传学的异常与耐药及患者的预后密切相关。目前，与多发性骨髓瘤耐药相关的细胞遗传学异常最主要的是p53基因缺失或突变。P53基因是最重要的抑癌基因，且很多药物的代谢需要通过p53基因作用通路发挥作用。一旦p53基因缺失/突变，凡是需要通过p53这个途径发挥作用的药物都将产生耐药。所以说p53基因缺失是最常最主要的与耐药相关的遗传学异常。此外，还有一些遗传学异常也可能与耐药相关。例如，1q21扩增，就是CKS1β基因扩增，我们的研究结果和国外的一些结果都提示，它可能与硼替佐米的耐药有一定的相关性。免疫调节剂沙利度胺、来那度胺通过骨架蛋白CRBN及其下游的2个淋巴细胞转录因子IKZF1和IKZF3来发挥作用，这些基因或蛋白表达异常，都会导致免疫调节剂的耐药。

　　细胞分子遗传学是多发性骨髓瘤耐药的重要机制，但不是唯一机制。多发性骨髓瘤耐药还有其他因素，比如说肿瘤微环境，它对骨髓瘤细胞有保护作用。我们既往的研究显示，骨髓瘤的间充质细胞或间充质干细胞能保护多发性骨髓瘤细胞抵抗传统化疗药物及硼替佐米等药物的作用。MM疾病进展过程发生的克隆性演化也是多发性骨髓瘤耐药的重要机制。

　　《肿瘤瞭望》：如何克服多发性骨髓瘤的耐药？

　　邱教授：要克服多发性骨髓瘤耐药是一个很大的课题，要通过长期的努力才能完成。总体来说，需要对它的耐药机制进行深入研究，通过对耐药机制的研究找出克服耐药的办法。目前在临床工作中，我们需要了解不同药物的作用机制，优化不同药物的组成，来克服骨髓瘤的耐药。传统的抗骨髓瘤药物主要包括皮质激素以及细胞毒药物烷化剂和蒽环类以及其它的细胞毒药物，他们主要是细胞杀伤的作用为主。一些新药有不同的作用机制，比如说蛋白酶体抑制剂硼替佐米等主要是通过调控异常的蛋白代谢，以及抑制NF-λB信号通路来发挥作用。免疫调节剂通过调节我们机体的免疫系统、抑制血管新生，以及诱导肿瘤细胞的凋亡来发挥作用。新型的单克隆抗体，比如抗CD38的单克隆抗体，有其特定抗原的靶向作用。总之，临床上不同的药物有不同的作用机制，如果我们能根据患者的细胞分子遗传学的背景进行优化组合或合理序贯性应用，有利于我们克服多发性骨髓瘤的耐药，使患者能够获得长期的疗效。

　　《肿瘤瞭望》：请您谈谈多发性骨髓瘤的危险度分层、规范化治疗以及预后评估？

　　邱教授：多发性骨髓瘤的预后因素涉及很多因素。从大层面来说，包括多发性骨髓瘤及其他的肿瘤，预后因素包括几大方面：?肿瘤自身因素，肿瘤分子生物学背景；?患者机体状态，机体的免疫功能和器官功能的状态会影响其治疗的耐受性；?患者的依从性以及医生对该疾病的认识。

　　多发性骨髓瘤疾病本身的预后包括几大方面：?临床分期，即D-S I、II、III期，随着分期增大，肿瘤负荷增加，预后会更差；?以β2微球蛋白及血清白蛋白的水平进行的ISS预后分期；?高危的遗传学异常，包括p53基因的缺失、1清1（CKS11β基因）扩增、IgH异位， 如（4;14）、（14;16）（11;14）(14;20)异位等，其中最重要的就是p53基因的缺失，高比例的p53基因的缺失往往是极高的危险组；?此外，还有乳酸脱氢酶、游离轻链水平，都会影响预后。目前，现有的预后评估系统远不能反映多发性骨髓的预后。因此，国际上正在探讨建立预后积分评估系统来实现对多发性骨髓瘤更加精确的预后评估。

　　关于多发性骨髓瘤的分层治疗，应该说是近几年才开展的研究。随着诸多新药的出现，多发性骨髓瘤的治疗效果越来越好，所以我们需要进行分层来使治疗更加精确。我们知道，多发性骨髓瘤是个异质性很大的疾病，为了提高整体疗效，在预后分层基础上进行精准化治疗，这是一种发展趋势。总体来说，对于部分高危的患者，比如p53基因缺失、原及继发性浆细胞白血病的年轻患者，可能我们会选择比较常强烈的治疗，甚至是异基因造血干细胞移植，来从根治的角度进行治疗。对于一部分老年患者，且发展得比较惰性的，我们可能会选择一些缓和的治疗。目前大家在尝试根据预后分层治疗，但循证医学证据不充分，还需要更多的临床试验来证实。

　　《肿瘤瞭望》：您认为在最近的1年多发性骨髓瘤治疗领域里最亮点的进展是什么？

　　邱教授：近几年，在美国血液学年会（ASH）年会、欧洲血液学会（EHA）年会上多发性骨髓瘤的治疗一直是进展很快的研究领域。其中，最大的亮点当然是新药的临床应用。首先，去年ASH上公布了关于第2代免疫调节剂来那度胺应用于老年多发性骨髓瘤的一项1600多例的国际大型多中心临床研究，证实了来那度胺联合小剂量地塞米松持续应用能够显著延长患者的无进展生存和总体生存。今年的EHA会议上涌现出了更多的新药的临床研究，比如第3代的免疫调节剂Pamalidomine、第2代的口服蛋白酶体抑制剂MAN9708、以及特性更强的蛋白酶体抑制剂卡非佐米，以及抗CD38单克隆抗体等。利用这些药物的不同组合方案，在多发性骨髓瘤的复发、难治病例、甚至是一线治疗中，取得了越来越好的效果。

　　其次，多发性骨髓瘤的耐药机制研究，特别是有关骨髓微环境参与耐药，以及多发性骨髓瘤肿瘤的克隆演变在疾病的发生、进展中发挥的作用等研究取得了重要进展。

　　此外，对于多发性骨髓瘤药物作用机制的研究，比如最近在Nature、Science杂志上均发表的免疫调节剂作用机制的研究，证实沙利度胺、来那度胺抗骨髓瘤作用的分子机制是通过结合骨架蛋白，活化泛素化途径，来降解两个B淋巴细胞和浆细胞分化的重要转录因子IKZF1和IKZF3，从而抑制骨髓瘤细胞的增殖及促进NK/T细胞合成及释放IL2。

　　《肿瘤瞭望》：请您谈谈弥漫性大B细胞淋巴瘤的个体化治疗。

　　邱教授：弥漫性大B细胞淋巴瘤是淋巴瘤最常见的病理类型。在我国，弥漫性大B细胞淋巴瘤大约占到所有淋巴瘤的1/3左右。虽然弥漫性大B细胞淋巴瘤在病理性诊断上归为一类，但实际上它的异质性非常大，不同的病理亚型、免疫标志物，不同的发生部位，都会影响到患者的预后。所以弥漫性大B细胞淋巴瘤的预后分层治疗现在也是我们研究的很重要的方面。在传统的预后评估系统——IPI评分以及年龄校正后的aaIPI评分的基础上，同时结合患者的发病部位、新的分子标志物做预后分层，同时还需要结合患者的年龄，体能状态来选择不同的治疗方案。预后良好的年轻患者和老年人的治疗为一大类，而年轻高危的患者的治疗是目前研究的重点，对这些患者所谓标准的R-CHOP方案长期疗效不好，需要密度和或剂量增强的免疫化疗，同时可能需要一线行自体造血干细胞移植强化巩固治疗，对难治的患者还可能需要进行异基因造血干细胞移植。