编者按：2016年WCLC上有关EGFR通路的研究主要聚焦在四个方面：第三代EGFR TKI的研发、脑转移的治疗、液态活检和肿瘤异质性。其中最重磅的两项研究均由中国人主导，在全体大会上做主题报告，引起全球肿瘤专家的广泛关注。在本次金陵肿瘤论坛上，浙江省肿瘤医院胸部肿瘤内科的范云教授主要向大家汇报了EGFR通路相关的一些重要研究。

 

　　三代EGFR TKI

 

　　三代EGFR TKI是一代耐药患者的主要治疗选择，其中奥希替尼是现阶段最具活性的药物，已经在多个国家上市。作为AURA系列研究之一，AURA3研究是一项III期、开放性、随机对照研究，入组419例经一代、二代EGFR TKI治疗失败的T790M突变阳性患者，与化疗组相比较，奥希替尼显著延长患者的中位PFS（10.1m vs. 4.4m；HR=0.3，95%CI：0.23-0.41；P<0.001），提高缓解率（ORR分别为：71% vs. 31%；OR=5.39，95%CI：3.47-8.48；P<0.001）；具有良好的安全性。AURA3研究进一步证实在一代EGFR-TKI治疗进展后T790M阳性的晚期NSCLC中，奥希替尼相对于培美曲塞联合铂类化疗显示出更加卓越的临床疗效，是该类患者的最佳治疗选择。在本次大会上，还有两项AURA系列研究以壁报形式展示，分别是针对东亚人群的AURA17研究及进行药物PK数据分析的AURA18研究。AURA17研究入组了166例经一代EGFR TKI治疗失败、T790M突变阳性的晚期NSCLC患者，奥希替尼治疗的ORR 60%，DCR 88%，中位PFS未达到。AURA18研究显示东方人群的PK数据与西方人群基本相似。纵观奥希替尼的系列研究，从单臂到III期随机对照试验，从西方人群到东亚患者，奥希替尼在T790M突变阳性患者的ORR约为60-71%，中位PFS在9.7-11个月，任何AE≥3度的发生率在6%左右。至此，第三代EGFR TKI奥希替尼的疗效得到了全方位肯定。

 

 

　　NSCLC脑转移发生率约在30%-41%，EGFR突变患者更易发生脑转移。TKIs药物可穿过血脑屏障，控制部分脑转移患者，在临床上已被广泛应用， 但缺乏相应的大样本随机对照研究。在本次全体大会上，吴一龙教授报告了BRAIN研究（CTONG1201）的结果，证明对于合并脑转移的EGFR突变型晚期NSCLC患者，埃克替尼在iPFS、PFS和ORR上均优于全脑放疗联合化疗。该研究为全球首项比较TKI与WBI+化疗在EGFR突变患者中的作用，肯定了埃克替尼的疗效，有望改变此类患者的临床实践。加拿大Glenwood Goss教授报告了两项II期研究（AURA extension和AURA2）的汇总分析，该分析证实奥希替尼（80mg/d）对T790M突变阳性且合并脑转移的患者表现出较好的疗效，颅内病灶的缓解率为54%，局控率达92%。

 

　　软脑膜转移是NSCLC的少见并发症，治疗手段匮乏，预后极差。EGFR突变阳性患者的软脑膜转移发生率明显高于野生型患者，约在9%左右，尤其是在EGFR TKI治疗过程中更易出现脑膜转移。针对这种临床现象，我们团队开展了一项有关脑膜转移机制的探索性研究，在本次大会做了口头报告，研究结果显示脑脊液标本与原发肿瘤标本在EGFR突变上存在高度的一致性表达；有意思的是，在所有患者的脑积液标本中均未检测到T790M突变。第二、PI3K通路的基因异常可能是NSCLC出现脑膜转移的危险因素。第三、脑脊液标本的基因表达谱与原发肿瘤之间存在非常明显的差异性，反映了肿瘤的基因变异及克隆进化。第四、细胞周期调节和DNA损伤修复通路在脑膜转移的形成中可能起到一定的作用。此外，Yano教授的研究成果显示MET基因拷贝数的增加可能与吉非替尼治疗过程中出现软脑膜转移有关。有关EGFR突变脑膜转移的相关机制值得进一步研究，以更好地指导临床治疗。

 

　　液态活检

 

　　近几年以血浆循环肿瘤DNA（ctDNA）和循环肿瘤细胞（CTC）为代表的液态活检迅猛发展。因其有着无创、实时、可重复、标本易得等优点，在分子分型上是组织的补充和替代，在疗效预测、疾病监测和耐药机制分析方面有其优势。尤其是ctDNA具有匀质性的特性，在克服组织标本的异质性上有一定价值。随着新的检测技术的不断发展，液态检测的特异性和敏感性进一步提高。在今年的WCLC会议上，由吴一龙教授同期报告了AUR3研究中有关ctDNA的分析，与组织标本相比，用cobas方法检测血浆中的T790M突变，其敏感性和特异性分别为51%和77%，血浆T790M突变阳性患者的疗效与组织检测阳性患者的疗效相似。作者认为无论采用组织还是血浆检测，只要是T790M阳性，即可指导相应的药物治疗；但是，对于血浆检测T790M突变阴性的患者，需要进一步进行组织活检。此结论与今年发表在JCO上AURA1中 ctDNA的研究结果基本一致。目前多家指南均推荐，可用血浆检测筛选T790M阳性患者，如果血浆检测为阴性，建议用组织再次检测避免假阴性发生。

 

 

　　肿瘤异质性是个永恒的话题。今年WCLC上一项来自法国生物标本库的研究引入关注，他们检测了17，664例肺癌患者的基因表达，覆盖了EGFR， ALK， KRAS， PI3K， BRAF，  HER2。结果发现共有165例（0.93%）患者存在其他突变，其中，3例患者共存3种突变基因。分析这些患者的预后及对靶向药物的反应，发现单突变患者与多突变患者的预后相似。但是，如果患者在EGFR突变的基础上共存KRAS突变或是PI3K突变，其对EGFR TKI的治疗反应较差。由此可见一斑，肿瘤异质性及其在耐药中的作用，仍需进一步深入研究。

 

 

　　浙江省肿瘤医院内科病区主任，主任医师

 

　　中国临床肿瘤学会（CSCO）理事

 

　　中国临床肿瘤学会小细胞肺癌专家委员会副主任委员

 

　　中国抗癌协会恶性淋巴瘤专业委员会委员

 

　　浙江省医学会肿瘤学分会常委

 

　　浙江省抗癌协会抗癌药物专业委员会副主任委员

 

　　浙江省抗癌协会食管癌专业委员会副主任委员

 

　　浙江省抗癌协会内科专业委员会常委