编者按：

 

　　自体造血干细胞移植（autologous stem cell transplantation，ASCT）是目前治疗恶性淋巴瘤包括霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤的重要手段之一。本刊特邀请北京协和医院血液科周道斌教授撰文，与广大医学同道分享ASCT在侵袭性B细胞淋巴瘤和外周T细胞淋巴瘤的应用进展。

　　ASCT在B细胞淋巴瘤中的应用

 

　　一ASCT在难治/复发侵袭性淋巴瘤中的疗效获得肯定

 

　　在传统化疗时代或利妥昔单抗前时代，PARMA研究（Philip T et al. N Engl J Med 1995;333:1540-1545.）奠定了ASCT在化疗敏感的复发性侵袭性淋巴瘤中的优势作用。在该研究中215例复发侵袭性淋巴瘤患者接受2程DHAP方案化疗，其中108例达到CR或PR。对这108例患者进行随机分组，54例接受4程DHAP化疗±放疗，55例接受BEAC预处理的ASCT±放疗，最后对比两组的生存。结果显示与常规化疗相比，ASCT可明显改善患者的EFS和OS，ASCT组8年总体生存率为47%，而传统化疗组为27%，两组有统计学差异（见图1）。因此推荐ASCT可作为化疗敏感的复发患者的首选治疗。

　　图1. PARMA 研究中两组的EFS和OS：中位随访8.3年

 

　　随着利妥昔单抗的应用，弥漫大B细胞淋巴瘤的疗效有明显提高。在免疫化疗时代，ASCT治疗淋巴瘤的地位是否面临挑战？

 

　　表1. 免疫化疗时代的自体造血干细胞移植的应用指征

 

　　一项西班牙GEL/TAMO的多中心回顾研究（Haematologica?2008;93:1829-1836）纳入25个医疗中心和163例难治/复发的弥漫大B细胞淋巴瘤，结果显示，对于难治/复发的弥漫大B细胞淋巴瘤患者采用ASCT作为挽救治疗，5年总体生存率为50%。此外，欧洲的前瞻性试验CORAL研究（J Clin Oncol?2010;28:4184-4190）纳入396例难治/复发的弥漫大B细胞淋巴瘤患者，接受ASCT治疗的患者3年总生存率为49%。上述研究显示，利妥昔单抗时代ASCT作为弥漫大B细胞淋巴瘤的挽救治疗其疗效同样得以肯定。NCCN 2016版指南指出，对于复发/难治的弥漫大B细胞淋巴瘤患者，二线治疗达到CR或PR后推荐进行ASCT。

 

　　二ASCT作为一线巩固治疗的地位

 

　　根据IPI评分，大约30%的低危患者和60%的高危患者需要进行挽救治疗。对于高危患者是否可以通过强化治疗避免复发进而改善生存？LNH 87-2研究（Haioun C， J ClinOncol 2000， 16:3025-3030）显示，侵袭性B细胞淋巴瘤高危患者（aaIPI 2分）诱导化疗CR后接受ASCT作为一线巩固治疗，8年OS和DFS均优于传统化疗巩固组，两组OS分别为64%和49%（P=0.03）；DFS分别为55%和39%（P=0.02）。其他研究也显示对于高危弥漫大B细胞淋巴瘤患者一线自体移植可以提高OS和DFS（Gianni et al. N Engl J Med 1997;336:1290-1297；Haioun C， et al. J ClinOncol 2000， 16:3025-3030；Milpied N， et al.N Engl J Med 2004;350:1287-1295）。不过，部分研究也得出了阴性的结论，当然一些研究在设计方面可能存在缺陷，比如纳入了低、中危患者或部分患者前期诱导化疗不充分。这也提示我们，ASCT一线巩固前期的诱导化疗不充分可能影响移植效果，ASCT前进行强化诱导治疗可能缩短移植与常规化疗巩固之间的生存差距。

 

　　再来看看美罗华年代ASCT作为一线巩固治疗的价值。北美的SWOG9704（Stiff J， et al. N Engl J Med. 2013，31;369(18):1681-1690）研究显示，对于高危或高中危的侵袭性B细胞淋巴瘤进行一线ASCT巩固，可提高EFS，但OS未获得明显改善。另外一项纳入246例高危或高中危侵袭性B细胞淋巴瘤患者的前瞻性随机对照III期临床试验（Hamanishi J， et al. J Clin Oncol.2015 Dec 1;33(34):4015-22）显示，ASCT作为一线巩固并未改善患者的生存，反而增加了血液学毒性和感染的风险。可见，在利妥昔单抗时代，ASCT作为一线巩固治疗仍然缺乏随机对照研究，与历史对照组相比可看出生存优势。

 

　　目前关于ASCT仍然存在以下三个主要问题：

 

　　1. ASCT的作用是清除残留病变还是作为化疗的一部分？

 

　　2. 如何进一步提高ASCT的疗效？通过改善预处理方案还是移植后加用维持治疗？

 

　　3. 如何识别真正需要移植的患者？

 

　　时代在变迁，随着研究的深入，越来越多的预后指标应用到淋巴瘤中。目前公认的、最为实用的预后指标是IPI评分，此外肿瘤细胞来源（GCB或nonGCB），分子遗传学特点，PD-1表达水平，是否对化疗敏感以及中期PET的结果等都与预后相关。这些指标如何更好的用于挑选自体移植候选者仍有待探索。

 

　　综上，对于弥漫大B细胞淋巴瘤，对于难治/复发患者，ASCT是有效治疗手段；对于高危的初治患者，ASCT作为一线巩固治疗可清除微小残留病变，可能对改善生存有益。

 

　　ASCT在外周T细胞淋巴瘤（PTCL）中的应用

 

　　对于PTCL患者，并未从蒽环类药物中获益，目前缺乏有效的诱导治疗方案，因而更加推动了ASCT的在此类疾病中的应用。

 

　　一项meta分析汇总了2912例PTCL发现传统化疗（CHOP或CHOP样）5年总生存仅37%（Abouyabis AN， et al. Leuk Lymphoma 2008; 49(11): 2099-2107）。欧洲多中心前瞻性研究NLG-T-0（Francesco d’Amore， et al. JCO 2012;30:3093-3099）对115例PTCL患者进行了一线ASCT，5年OS为51%。由此看来，接受移植的患者预后似乎优于传统化疗，但是这一结论依然存在争议，首先，目前缺乏前瞻性随机对照的临床研究；第二，上述研究中移植前达到CR的患者占多数，而移植前CR患者进行ASCT预后更优；第三，PTCL疾病进展快，早期复发率高，大约30%的患者因为疾病进展或早期复发丧失移植机会，因此，目前关于ASCT的研究难以纳入这部分患者。

 

　　对于PTCL患者，移植前CR是通过ASCT获得长生存的关键。美国MD Anderson癌症中心（Beitinjaneh A， et al.Biol Blood Marrow Transplant 2015; 21(5): 855-859）的一项回顾性研究显示，ASCT作为一线巩固方案治疗PTCL的4年OS为76%，PFS为56%，移植前CR的患者4年OS高达84%，PFS则达到61%。Corradini等（Corradini P， et al. Leukemia 2006;20(9):1533-1538）的研究也发现移植前是否达到CR与10年OS和EFS均强烈相关，移植前达到CR的患者10年EFS为62%，而未达到者仅为10%。北京协和医院的回顾性研究通过多因素分析显示移植前未达CR是预后不良的独立危险因素，移植前CR者5年OS为81%，而PR者仅为59.3%（P=0.006）。虽然缺乏充足的证据，但多数研究主张在PTCL患者在诱导化疗获得CR后进行一线自体移植。

 

　　那么如何提高患者的CR率呢？诱导化疗可以考虑选择CHOEP、ACVBP、Hyper-CAVD或包括吉西他滨在内的方案。一些新药如Praletrexate、苯达莫司汀、硼替佐米、来那度胺、anti-CD30以及组蛋白去乙酰化酶抑制剂等也可尝试列入诱导方案中。

 

　　结语

 

　　无论侵袭性B细胞淋巴瘤或PTCL，对于复发患者，ASCT仍然是推荐的治疗方案。

 

　　对于DLBCL，由于利妥昔单抗以及其他新药的应用，是否还需要主动一线自体移植，仍有待解答。

 

　　目前鉴于自体移植的安全性和费用，仍建议其作为巩固治疗的手段。

 

　　对于PTCL，自体移植可以巩固疗效，但更大的障碍是移植前的治疗，各种新药是否能获得疗效上的突破还并不明确。

 

　　专家简介

 

 

　　周道斌

 

　　主任医师、博士生导师，北京协和医院血液科主任。中华医学会血液学分会副主任委员，北京血液学分会主任委员、中国医师协会血液科医师分会委员，中国免疫学会血液免疫专业委员会副主任委员，海峡两岸医药卫生交流协会血液病学专业委员会副主任委员，中国抗癌协会第四届血液肿瘤专业委员会淋系肿瘤学组副组长，担任《中华血液学杂志》、《基础医学与临床》、《临床血液学杂志》等杂志编委。