编者按：

 

　　中国学者在 ALK 通路治疗领域做出巨大贡献，而科研探索能为解决实际临床问题提供巨大助力，在赛可瑞中国上市三周年会议上，复旦大学附属肿瘤医院樊旼教授报告了以临床问题为导向的中国科研带来的启示。

　　临床医生在使用 ALK抑制剂的过程中会遇到一些难题，比如EGFR/ALK双突变患者怎么治疗？ALK TKI治疗罕见突变NSCLC效果如何？ALK基因丰度变异，肿瘤异质性，TKI耐药和脑转移治疗等等。科研探索能为解决实际临床问题提供巨大助力，下面谈一谈目前的科研成果给解决这些临床难题带来的启示。

 

　　1、不同检测方法结果不一致时的治疗策略

 

　　随着 ALK 分子诊断方法的日趋多元化，两种或多种 ALK 的诊断方法结果相矛盾的情况时而出现，在这样的情况下我们该如何决定治疗方案？FISH 和 Ventana ALK 检测同为 FDA 和 CFDA 批准的伴随诊断方法，检测结果为FISH 阴性和 Ventana 阳性的患者该如何治疗呢？

 

　　中国医学科学院肿瘤医院李峻岭教授和北京大学肿瘤医院林冬梅教授牵头的一项研究今年发表在了 Oncotarget 上（图1）。该研究共 6 例 FISH 阴 Ventana 阳性病例，是迄今病例数最多的相关研究。结果表明 FISH 阴、Ventana 阳的患者对于克唑替尼有应答。仔细研究 FISH 数据发现，这些患者几乎都有一定比例的 ALK 重排肿瘤细胞，小于但接近 FISH 阳性判读的阈值15%。文章提出一种可能性，即融合变异只发生在小部分肿瘤细胞中，但是融合蛋白会在该部分肿瘤细胞通过细胞和细胞间的交流（cell-cell communication）进行流动，并异常开启下游的信号通路，引发癌变。因此 ALK 蛋白可能会在更大的肿瘤区域形成弥散性分布。研究中涉及的 6 个病例的疾病全部得到控制，其中 4 例显示部分缓解（PR）。

　　图1. 李峻岭教授和林冬梅教授牵头的研究

 

　　临床上应根据指南使用 CFDA 获批的 Ventana IHC、FISH、RT-PCR 检测 ALK 融合，三种方法中的任意一种诊断阳性可以作为用药的依据，对一种方法有怀疑时可选用另外两种方法进行验证。

　　图2. 克唑替尼检测方法

 

　　广东省人民医院的一项研究结果显示，用三种不同的检测方法诊断ALK阳性入组的患者，克唑替尼治疗的患者无进展生存（PFS）整体接近，并没有显著性差异（图3）。

　　图3. 广东省人民医院的研究

 

　　2、EGFR/ALK双突变患者如何制订治疗方案

 

　　过去医学界曾认为不同驱动基因如 EGFR、ALK、KRAS 是互斥的。近些年来，越来越多的EGFR 和 ALK 的同步检测发现了ALK/EGFR 双突变的患者。国外的文献报道显示 ALK 阳性患者中同时存在 EGFR 突变的比例大约是5%-15%。 杨衿记教授团队的一项入组近 1000 例患者的研究数据显示，在 ALK 阳性患者中，约有 18.6%是 EGFR 阳性。总体上约有1.3%的肺癌患者呈现双突变。临床应该如何管理ALK/EGFR 双突变的患者？

 

　　《中国原发性肺癌诊疗规范(2015年版)》和《中国临床肿瘤学会(CSCO)原发性肺癌诊疗指南 2016.V1》推荐 EGFR 和 ALK 平行检测，平行检测可以有效避免双突变的漏检。目前有三种临床管理双突变患者的思路：优势单一靶点管理（单靶点的分子状态评估与用药疗效的关系）、两种 TKI 序贯治疗、同时使用两种 TKI。

 

　    根据已发表文献的汇总，单一靶点的管理可以使双突变患者疾病缓解，为双突变患者带来生存获益。中国研究数据显示，TKI 的疗效可能和 ALK 和 EGFR 磷酸化水平有关（Yang JJ，et al. Clin Cancer Res. 2014 Mar 1;20(5):1383-92.）。另一篇韩国的文章用 NGS 的方法对于靶点做检测，也获取了丰度信息，结果显示ALK TKI的疗效好于EGFR TKI可能和双突变的丰度有关。该研究结果仍需进一步验证（Won JK et al. Annals of Oncology. 2015）。

 

　　肿瘤异质性有两大类型：个体间的差异化和肿瘤内的异质性。在 EGFR/ALK 双突变患者中会存在肿瘤异质性，两种突变可以发生在不同的肿瘤细胞中，也可以发生在同一肿瘤细胞，而对于不同的异质性情况，临床治疗的方案和获益可能会有较大差异。

 

　　 周彩存教授2015年在JCO上发表的一篇研究显示，ALK/EGFR 双突变在肿瘤组织中出现高度异质性。通过激光显微切割技术，对不同的肿瘤组织区域进行了分子诊断，结果发现，在同一肿瘤的不同区域存在着不同类型的分子分型和组合。文章也提到，肿瘤异质性分析对治疗方案确定及疗效评估有临床指导意义，对于双突变存在于不同肿瘤细胞中的情况，可能需要同时使用两种 TKI才能很好地控制疾病。更好地认知肿瘤异质性有助于临床医生更加深入地践行个体化精准治疗。

　　图4. 周彩存教授关于肿瘤异质性的研究

 

　　近两年来，国内外关于ALK通路的研究正在试图解决许多临床难题。随着基础研究、分子诊断以及临床治疗的高速发展，有越来越多的临床实践问题以及解决思路会涌现，这对于肺癌领域的医生来说是巨大的机遇和挑战。