编者按：遗传性血小板减少症（Inherited Thrombocytopenia，IT）是一类以血小板减少为特征的、罕见的、遗传性出血性疾病，临床上常表现为婴儿期、儿童期甚至成人期的血小板减少性出血，常伴有血小板功能异常，可伴白细胞异常、红细胞异常、骨骼异常或其他异常和畸形等。因临床表现缺乏特异性，缺乏筛查手段，常被误诊为免疫性血小板减少症，使得IT一直处于被低估的状态。在本届EHA年会上，意大利帕维亚大学Federica Melazzini教授通过一项研究揭示了ETV6相关血小板减少症（ETV6-RT）的临床发病机制，引起现场关注（大会摘要号：S148）。本刊特邀请福建医科大学附属协和医院、福建省血液病研究所胡建达教授对此项研究进行点评。
胡建达 福建医科大学附属协和医院、福建省血液病研究所
近十余年来，得益于基因测序等分子生物学及组学技术的发展，对该疾病的分子发病基础及遗传机制的认识取得了显著的进步。对于IT的分子和遗传机制的研究，目前主要集中在造血转录因子（包括RUNX1、FLI1、GATA-1及GFI1B等）的基因突变方面，后者可导致IT患者巨核细胞和血小板生成及功能的异常。截止2015年，已证实有24种IT致病基因，其对应不同的22种IT亚型，而不同的IT亚型之间的临床特征及治疗方法不同，预后差异显著，因此明确IT分型及相应基因突变是至关重要的。
ETV6基因又称为TEL基因，位于12p13，基因组DNA长度约300 kb，共有8个外显子，编码452个氨基酸，是转录因子ETS家族的成员之一。ETS家族的成员都有一个ETS结构域，该结构域介导TEL和DNA的结合。实际上ETV6是第一个被发现的对骨髓造血特异的转录因子，因而引起广泛重视。
ETV6基因胚系突变与IT的相关性，于2015年由Noetzli L等首先报道。随后，Zhang MY等进一步确认了ETV6胚系突变与IT的相关性，且发现该类型IT患者更易罹患恶性血液病。Topka S等应用体外试验，从三个不同ETV6的突变位点影响ETV6基因的转录及翻译，为ETV6突变患者更易发生白血病提供了理论依据。
在本届EHA年会上，来自意大利的Melazzini教授为了进一步了解ETV6相关血小板减少症（ETV6-RT）的临床及实验室检查特征以及易罹患恶性血液病的发病机制，将 130例没有亲缘关系、无法归类为已知基因突变及亚型的IT患者纳入研究。其中有84例患者进行了全外显子测序，另外46例患者则进行了Sanger测序，一旦证实有ETV6基因突变，即对所有可获得的先证者亲属也进行相关的检查及研究。该研究结果显示，共有来自7个家系的20例IT患者检出了5种不同的ETV6基因突变。20例ETV6-RT患者中，有4例（4/20，20%）罹患儿童急性淋巴细胞白血病（ALL），1例合并JAK2突变的真性红细胞增多症（PV），提示ETV6-RT患者具有更高的恶性血液病的发病率。
该研究表明，ETV6-RT患者出血倾向不重，血小板计数减少并不明显，在临床及实验室检查（包括血小板聚集试验、血小板表面糖蛋白、血小板粘附与激活等）方面并无特异性。体外试验显示该类型患者的巨核细胞成熟及血小板前体的形成障碍，同时血小板对纤维蛋白的粘附能力下降。因此，如果不能进行基因组测序，临床上很难诊断IT，且无法进一步鉴别IT的不同亚型。
不同的基因突变是IT分型的主要依据，但由于技术水平及经济条件限制，对所有IT患者进行全基因组测序，显然不可行。根据血小板参数、形态、伴发血细胞异常、畸形或疾病的不同，为临床上IT分型提供线索，再进行相应可能的基因突变检测，能够提高IT诊断及分型的准确性及及时性。鉴于ETV6-RT患者临床上出血症状不重，但却更易罹患恶性血液病，尤其是儿童ALL，且ETV6基因突变在IT患者中的发生率并不低，因此对于染色体显性遗传而且血小板大小正常的IT患者，除了进行RUNX1和 ANKRD26等基因突变进行测序外，还建议进行ETV6突变的基因组测序。
Yang等对4405例ALL患儿进行二代基因组测序，共检测出31种少见的ETV6基因突变，预计大约有1%的ALL患儿存在ETV6基因突变，从而推测ETV6基因突变与儿童ALL的相关性。其确切发病机制目前并不明了。ETV6基因，可编码ETS家族的转录抑制因子，对肿瘤的发生具有一定的抑制作用。体细胞发生ETV6基因突变可造成ETV6功能缺失，从而导致恶性血液病发生，推测是其可能的机制。
总之，ETV6-RT是常见的IT亚型，国内缺乏相关报道，通过对IT临床及实验室检查特征的总结，有助于提高对该疾病的认识；而对具有该相应特征的IT患者进行ETV6基因突变检测可早期诊断该疾病，进行早期的治疗，无疑可使这部分患者获益。
原文链接：Federica Melazzini， et al. ETV6-Related Thrombocytopenia (ETV6-RT): Clinical and Pathogenetic Characterization of An Inherited Thrombocytopenia (IT) Predisposing to Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL). EHA21 Abstract: S148.
专家简介：
胡建达，主任医师，教授，博士，博士生导师，福建医大医学技术与工程学院副院长，福建医科大学附属协和医院血液科主任，福建省血液病研究所副所长。担任中华医学会血液学分会委员，中华医学会血液学分会抗感染学组副组长，中国慢性髓系白血病联盟专家组成员，中国抗淋巴瘤联盟常委。担任《中华血液学杂志》、《临床血液学杂志》、《白血病·淋巴瘤》杂志编委。先后负责完成国家自然科学基金和卫生部基金课题研究。获1997年国家科技进步三等奖（第2作者），另有三项成果获省科技进步三等奖。已在专业学术杂志发表论文30多篇。享受国务院政府特殊津贴，2002年被授予福建省优秀专家称号。
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