研究关键基因突变的功能为临床治疗提供靶点

　　肿瘤在全基因组范围内存在数十至数百个基因突变，然而只有少数突变对疾病的驱动和发展有着关键作用。研究团队与天津血液学研究所程涛、竺晓凡和袁卫平教授合作，通过全基因组测序发现22%的混合谱系白血病（MLL）患者携带组蛋白甲基转移酶SETD2基因突变，该突变还广泛存在于12%的急性淋巴细胞白血病患者和6%的急性髓系白血病患者中。同时，研究首次发现SETD2在白血病中的抑癌基因功能，证实SETD2突变引起的组蛋白修饰紊乱是白血病发生中新的关键通路，能够导致白血病细胞自我更新潜能和白血病干细胞频率增加，并激活mTOR等重要信号通路，驱动白血病的发生发展。值得关注的是，研究组和美国辛辛那提儿童研究中心黄刚实验室的最新合作研究发现，携带SETD2突变的白血病细胞对常规化疗药物阿霉素、柔红霉素、阿糖胞苷耐药。化疗耐药是阻碍白血病患者治愈率提高的主要壁垒之一，迄今为止仍缺乏有效的白血病耐药逆转手段。SETD2基因突变的系列研究，为急性白血病的精确分子分型、预后判断和改善治疗提供了一个新的契机。

　　药物驱动下基因组的演化研究为改善临床治疗方案提供依据

　　急性白血病的治疗以化疗为主要手段之一。然而近年来的多个研究表明，化疗是一把“双刃剑”，它既能杀死肿瘤细胞，也能筛选、诱导耐药突变，驱动肿瘤基因组克隆演化。低剂量化疗（预激方案）在血液肿瘤的临床实践中积累了初步但开创性的工作，使用常规剂量十分之一的阿糖胞苷（合并粒细胞集落刺激因子G-CSF）进行诱导缓解治疗儿童急性髓系白血病，取得了与常规化疗相似的完全缓解率(后期巩固强化均使用统一的常规化疗方案)，并且毒副作用大大降低。

　　低剂量化疗用于诱导缓解是否可以在保证疗效的基础上减弱药物对耐药克隆演化的驱动力？降低药物剂量是否使得治疗不彻底导致复发？哪些人群适合低剂量化疗方案？王前飞教授与苏州大学附属儿童医院胡绍燕主任合作，运用全基因组高通量深度测序研究不同化疗方案下患者的克隆演化模式，初步结果显示，低剂量化疗（预激方案）对特定患者可以全面清除主要的肿瘤克隆，达到分子水平的缓解。而未来对于难治型白血病的研究，将侧重于低剂量化疗是否能通过减缓肿瘤耐药克隆演化来延长某些患者的生存期。该研究有望建立基于肿瘤基因组演化规律推广肿瘤新疗法的典范，并拓宽和修正医学界对于首选大剂量化疗治疗肿瘤策略的传统认识。此外，研究团队与南京医科大学第一附属医院李建勇和钱思轩主任以老年急性髓系白血病为研究对象，探索表观药物（DNA甲基化转移酶抑制剂地西他滨）如何重编程基因组DNA甲基化来增强化疗的临床疗效。这一研究有助于指导老年急性髓系白血病的精准医疗，积极推动表观药物联合化疗这一新策略在其他肿瘤治疗中的应用。

　　多组学整合分析结合功能研究寻找难治亚型治疗新策略

　　急性白血病包含多种难治性亚型，这些亚型往往恶性程度较高，并且缺乏特异的治疗方法，死亡率高。侵袭性自然杀伤（NK）细胞白血病（ANKL）是一种以NK细胞克隆性增殖为特征的恶性肿瘤，临床表现多样，病情进展迅速，预后极差，中位生存期2个月。ANKL目前尚缺乏有效的治疗方法，国际上对其研究较少。研究组与武汉同济医院周剑锋主任合作，整合基因组学、转录组学、代谢组学多种手段解析ANKL，发现特定信号转导通路中多个基因发生突变，同时存在代谢组学异常。针对ANKL特有的基因突变及异常，团队通过功能实验的深入研究提出了ANKL的全新治疗策略。多组学分析结合功能研究能够从不同角度解析疾病的发生发展，全面剖析疾病的生物学特点，对于发现难治性疾病生物标志物、认识发病机制和提出准确有效治疗方法有巨大的推动作用。

　　王前飞教授的研究提示，在白血病的精准基因组医学研究中，既需要“点”的研究--通过关键基因深入探讨疾病的发生机制并为新药开发提供靶点；又需要“线”的研究--通过解析治疗过程中肿瘤基因组的演化模式，为临床治疗方案的选择和完善提供有力证据；还需要“面”的研究--通过多学科交叉分析为难治疾病亚型提供新的治疗策略。通过“点”“线”“面”的结合，建立“三足鼎立”的研究模式，我们能够将基因组学研究和临床问题有效结合，加速白血病诊断和治疗模式的完善以及靶向药物的研发，使更多患者获益。

　　王前飞，博士，研究员。获得美国约翰霍普金斯大学细胞和分子医学理学博士。2009年入选中国科学院“百人计划”。2014年获“国家杰出青年科学基金”资助，2015年入选“国家百千万人才工程”。中国医师协会临床精准医疗专业委员会委员；中国生理学会血液学专业委员会委员；国家自然科学基金“十三五”规划血液学科工作组专家，中国科学院大学岗位教授。共发表SCI论文37篇，最新成果发表在Nature Genetics、Blood、PNAS和Leukemia等杂志。主持国家杰出青年科学基金、973计划、中国科学院重点部署等项目。