晚期胃癌是发病率和死亡率较高的恶性肿瘤。随着科学的进步和研究人员的不断努力，进展期胃癌的总生存从原来的4.5个月（姑息治疗）提高到了16个月。然而，就胃癌的二线化疗而言，我们的研究进展相对比较缓慢。

　　2010年以前，尚无证据支持进展期胃癌患者可以从二线化疗中获益，我国卫计委2013年试行的《卫计委胃癌规范化诊疗指南》中也提出：对于术后复发、局部晚期不可切除或转移性胃癌患者，采取全身姑息性化疗为主的综合治疗。

　　2013年，韩国发表一项荟萃研究结果表明，与姑息化疗相比，二线化疗可以改善进展期胃癌患者的生存(HR=0.64，P<0.001)，2014年PLOS ONE发表另一项二线荟萃研究结果表明，实验组的风险比为0.82。2015年第3版胃癌的NCCN明确提出了以下二线治疗推荐药物：

　　1、单药Ramucirumab （1类推荐）

　　推荐用法： Ramucirumab  8mg/kg，静滴，第一天，每两周一次

　　Ramucirumab是IgG1型重组单克隆抗体，?特异性地与血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)结合，阻断VEGFR配体的激活。美国食品药品管理局（FDA）2014年4月21日宣布，人血管内皮生长因子受体2拮抗剂ramucirumab已获准用于进展期胃癌或胃食管连接部腺癌患者治疗。该批准令是基于一项纳入355例不能切除或转移的胃癌或胃食管结合部癌症患者的研究REGARD的结果。Ramucirumab治疗组患者中位总生存期为5.2个月，而安慰剂组为3.8个月，风险比（HR）为0.78（P=0.047）。Ramucirumab治疗组无进展生存期也优于安慰剂组，分别为2.1个月和1.3个月，具有统计学显著意义（HR，0.48）。

　　2、Ramucirumab +紫杉醇（1类推荐）

　　推荐用法： Ramucirumab  8mg/kg   静滴，第一天，每两周一次

　　紫杉醇       80mg/m2   静滴，第1/8/15天，每4周一次

　　RAINBOW研究是迄今为止针对上述患者人群的最大规模的二线治疗研究。该研究纳入665例经以铂类和氟尿嘧啶为基础的标准联合化疗4个月后出现疾病进展的转移性胃食管结合部或胃腺癌患者。患者经随机分组分别接受紫杉醇单药治疗(80mg/m2 第1，8，15天给药)或与雷莫卢单抗(8mg/kgIV每二周)联合治疗，约每4周为一周期。主要终点为总生存。

　　研究者发现，联合治疗组和紫杉醇单药治疗组的中位总生存期分别为9.6个月和7.4个月，当添加雷莫卢单抗治疗后患者风险减少19%。研究发现，两组中位无进展生存期分别为4.4个月和2.9个月，风险减少27%。联合治疗组和紫杉醇单药治疗组的客观缓解率分别为28%vs16%。

　　3、单药紫杉醇（1类推荐）

　　推荐用法：紫杉醇  80mg/m2   静滴，第1/8/15天，每4周一次

　　在WJOG4007研究中，经影像学确认的氟尿嘧啶/铂类治疗失败的晚期胃癌患者被分为紫杉醇周疗组（n=108， 80mg/m2 d1，8，15；q4w）和伊立替康组（n=111， 150mg/m2  d1， 15；q4w），主要终点为OS，研究期望得到总生存期从紫杉醇周疗的5个月延长到伊立替康的7.5个月，次要终点为RR、PFS、毒性、三线化疗比例。结果如下图：

　　统计结果中，P值大于0.5，紫杉类并没有比伊立替康更优。但是，所有的数据虽然没有统计学差异，在OS、PFS、ORR和3/4AE上还是能够看到，紫杉醇周疗还是更有优势。所以，在包括我国在内的全世界的共同趋势是，一线为铂类和氟尿嘧啶类，二线更多选择紫杉类。

　　TyTAN研究是第一个针对HER2阳性进展期胃癌的二线治疗的随机开放的III期研究。研究结果显示：拉帕替尼联合紫杉醇中位OS为11.0个月，而单纯紫杉醇8.9个月（P=0.1044），中位PFS（5.4 vs 4.4个月）或TTP（5.5 vs 4.4 months），均无显著差异。拉帕替尼联合紫杉醇的ORR高于单纯紫杉醇药物（P = 0.001）。虽未达到研究终点，但亚组分析显示，在IHC3组拉帕替尼联合紫杉醇疗效更佳，死亡风险下降41%（P=0.176），而在IHC0/1组未延长生存，这一点与ToGA研究相似，在该研究中IHC0/1患者占了35%，这可能掩盖了总体生存获益的原因。

　　4、单药多西他赛（1类推荐）

　　推荐用法：多西他赛 70~100 mg/m2   静滴，第1天，每3周一次

　　COUGAR-02试验是英国一项评估多西他赛对比姑息治疗用于晚期胃癌二线治疗的Ⅲ期临床研究，研究结果表明总生存期从姑息治疗组的3.6个月延长到多西他赛的5.2个月，具有统计学意义（P=0.01），该研究的安全性风险表明，多西他赛主要的3~4级毒副作用是中性粒细胞减少。

　　5、单药伊立替康（1类推荐）

　　推荐用法：伊立替康 250~350 mg/m²    或150~180 mg/m² 静滴，第1天，每2周一次

　　AIO试验是德国一项评估伊立替康对比姑息治疗用于晚期胃癌二线治疗的Ⅲ期临床研究，研究共入组40例患者，分为伊立替康组（n=21）和姑息治疗组（n=19），主要终点为OS，研究结果表明总生存期从姑息治疗组的2.4个月延长到伊立替康的4个月。该研究由于收益较差而过早结束。

　　6、伊立替康+顺铂（2A类推荐）

　　伊立替康 60~65 mg/m²    静滴，第1、8天，

　　联合顺铂 25~30 mg/m²   静滴，第1、8天，每3周一次

　　TRICS试验是日本一项评估伊立替康联合顺铂对比伊立替康单用于S-1单药化疗失败的晚期胃癌二线治疗的Ⅲ期临床研究，研究结果显示：伊立替康联合顺铂中位OS为13.9个月，而单纯伊立替康组12.7个月（P=0.228），中位PFS（4.6 vs 4.1个月，P=0.376）。联合组虽然显示部分生存获益，然而研究并没有达到统计学意义，所以指南对伊立替康联合顺铂作为了2类证据推荐。

　　7、其他具有治疗前景的二线治疗药物——免疫抑制剂

　　T细胞活化必须要小心调节以避免过度扩增和组织损伤，此过程涉及一些检查点。CTLA-4和PD-1都是T细胞表达的抑制性受体。这些分子通常在活化后出现在T细胞的表面，然后传递负性信号。通过抗体阻断这些受体可增加T细胞的活化，在多种肿瘤中已经展现出临床活性。

　　对于胃癌，这种抗PD-L1免疫调节抗体单药或两药联合的I期试验正在进行中。临床前证据显示PD-1和CTLA-4的双重阻断相比单个抗体阻断，可增加细胞因子释放以及CD8+和CD4+ T细胞的扩增。正在进行的一项Ib/II期试验正在探索单药nivolumab和nivolumab+伊匹单抗治疗转移性胃癌、胰腺癌、三阴性乳腺癌和小细胞肺癌的疗效。

　　pembrolizumab是一种高度特异的人单克隆IgG4抗体，被用于阻断PD-1和PD-L1以及PD-L2的结合。在一项大型的随机I期试验KEYNOTE-001中，该抗体在135名转移性黑色素瘤中显示出疗效。pembrolizumab治疗的总缓解率（ORR）为26%，毒性可控，FDA因此批准了其治疗黑色素瘤。最近，Muro等在一项Ib研究中调查pembrolizumab治疗胃癌的疗效。164名晚期胃癌或食管胃结合部肿瘤被筛查，40%（65名）的患者为PD-L1阳性，其中39名患者每两周接受一次pembrolizumab治疗。41%的患者肿瘤缩小。亚洲患者的ORR为32%，非亚洲患者的ORR为30%。这些既往治疗多次的患者接受pembrolizumab治疗耐受性良好。此外，初步证据还观察到PFS、ORR与PD-L1表达的相关性。

　　研究免疫治疗药物在胃癌中的应用的一系列探索正在展开，未来，我们可以期待这些药物在胃癌二线化疗中所扮演的积极角色。