靶向治疗

　　近几年，肺鳞癌的靶向治疗研究进展非常迅速，2010年以前，人们对于肺鳞癌的驱动基因还一无所知，而如今63%的肺鳞癌患者已经发现了特异性的肿瘤驱动基因突变，主要是FGFR1扩增（17%）、PTEN缺失（22%）、PTEN突变（7%）、PIK3CA突变（8%）、DDR2突变（3%）。

　　FGFR

　　FGFR属于受体型蛋白酪氨酸激酶，该家族主要包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四位成员。FGFR参与调节细胞增殖、凋亡、迁移、新生血管生成等多个过程。15%～20%的晚期肺鳞癌患者可以检测到FGFR突变。AZD4547 是广谱FGFR抑制剂，可以同时阻断FGFR1、FGFR2和FGFR3受体，有研究发现AZD4547在具有FGFR1扩增的晚期肺鳞癌患者中的总反应率为8%，此外另一项I期临床研究发现FGFR抑制剂BGJ398在这类肺鳞癌患者中的总反应率为16%。在此研究基础上，有许多以FGFR为靶点的II/III期临床研究正在进行当中，相关的治疗药物有AZD4574、Lucitanib、Nintedanib、Dovitinib等等。相信这些研究的结果将为晚期肺鳞癌患者的治疗提供更为充分的临床依据。

　　PIK3CA

　　PIK3是表皮生长因子受体下游的信号分子，参与肿瘤细胞的增殖、转移及抗凋亡等多个过程，晚期肺鳞癌患者中PIK3的突变率约为8%～10%。一项II期研究比较了PIK3抑制剂PX-866联合多西他赛和多西他赛单用在晚期非小细胞肺癌患者中的疗效，亚组分析显示肺鳞癌患者中，联合组的总缓解率优于对照组（6% vs. 0%），遗憾的是OS和PFS未见生存获益。此外，正在进行的关于PIK3CA的抑制剂在晚期肺鳞癌患者中疗效的II/III期临床研究药物还有Buparlisib、Taselisib、Pictilisib等。

　　CDK4/6

　　细胞周期蛋白依赖性激酶家族（CDKs）是参与肿瘤细胞周期进程和调控的重要信号分子，在肺鳞癌患者中，cyclin D1扩增型突变约占12%，CDK4扩增型突变约占1%，Palbociclib是选择性CDK4/6抑制剂，已获批应用于雌激素受体阳性的转移性乳腺癌患者。目前有一项II/III期临床研究NCT02154490正在比较Palbociclib和传统化疗在CDK4/6突变型晚期肺鳞癌患者中的疗效。

　　PARP-1

　　聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶-1[poly（ADP-ribose）polymerase-1，PARP-1]是存在于真核细胞中催化聚ADP核糖化的细胞核酶，它参与的聚ADP核糖化是真核细胞中蛋白质翻译后的重要修饰方式之一。PARP-1在DNA修复和细胞凋亡中发挥至关重要的作用。PARP-1的缺失使细胞对DNA损伤因子易感，可能参与肿瘤的发生。有研究表明抑制PARP-1可导致未修复的SSBs的累积，从而造成DNA双链的断裂，进而导致肿瘤细胞死亡。一项III期临床研究发现，PARP-1抑制剂Iniparib在晚期肺鳞癌患者中OS的风险比与吉西他滨/卡珀对照组相比为1.08。而另一项比较Iniparib联合吉西他滨/顺珀与化疗组疗效的II期研究同样没有得出阳性结果。

　　DDR2

　　DDR2系受体酪氨酸蛋白激酶，DDR2与其配体结合诱导细胞内磷酸化，引起多效性的信号传导。研究人员在美国癌症研究学会（AACR）第102届年会上，介绍了肺麟状细胞癌患者的DDR2基因突变可能对达沙替尼有效。在这项研究中，Dana-Farber癌症研究所的科学家们研究了290例麟状细胞癌样本，并确定了3.8% （n= 11）存在DDR2突变，277个肺麟癌细胞株样有3.2%（n=9）有DDR2突变。尽管有体外研究证实多靶点抑制剂Dasatinib 和Nilotinib对具有DDR2突变的细胞株具有抗肿瘤效果，然而临床试验没有证实其疗效。尽管如此，DDR2仍可作为晚期肺鳞癌的潜在治疗靶点，值得进一步研究。

　　Umbrella 试验

　　美国癌症研究学会（AACR） 在2014 年的癌症进展里面特别指出， 针对精准癌医学的创新性临床试验可分成两大类，一类称为“Basket Trial”，即篮子试验。形象点儿说，某种靶点明确的药物就是一个篮子， 将带有相同靶基因的不同癌症放进一个篮子里进行研究就是篮子试验，“Basket Trial” 的本质就是一种药物应对不同的肿瘤。第二类临床试验称为“Umbrella Trial”，即撑起一把大伞，把具有不同驱动基因的肺癌，如KRAS、EGFR、ALK 拢聚在同一把雨伞之下，这把大伞，就是将不同的靶点检测在同一时间里完成， 然后根据不同的靶基因分配不同的精准靶药物。Umbrella试验的最大优势在于将非常少见的突变事件集中起来，变少见事件为“常见”事件，这无论对加速少见疾病的临床试验还是对于某一个个体获得精准治疗的机会，都具有特别的意义。

　　美国NCI 发起的MASTER试验（ClinicalTrials. gov Identifier：NCT02154490）就是典型的Umbrella临床试验。该研究专门针对既往接受过治疗的晚期肺鳞癌患者，将其按照不同的生物标志物分为4 组（FGFR扩增组、PIK3CA突变组、CCND1/2/3、CDK4突变组、其他突变组）， 分别给予针对这4 种生物标志物的相应的药物治疗。

　　总之，晚期肺鳞癌是一种分子类型复杂多变的临床疾病，目前的标准治疗仍然是传统含铂双药化疗，然而现在的研究趋势更倾向于采用免疫治疗或靶向治疗与传统化疗联合的方式以提高疗效。而且根据一些初步的研究结果，免疫治疗在晚期肺鳞癌中已初具优势，例如，PD-1抑制剂Nivolumab已被证实疗效确切，进入了晚期肺鳞癌的二线治疗，而其他的免疫治疗新药研究也正在陆续开展。相信，免疫治疗将为晚期肺鳞癌的治疗打开新的局面！