随着下一代测序技术的应用和对乳腺癌克隆进化与基因突变模式的深入了解，对乳腺癌未来的诊断、治疗会产生哪些影响？在第38届圣安东尼奥乳腺癌（SABCS）大会上，《肿瘤瞭望》对加拿大英属哥伦比亚大学Samuel Aparicio教授进行了采访。

　　乳腺癌具有患者间与同一患者肿瘤内的基因组变异性。以患者间的异源性分类早期乳腺癌生物亚型，目前临床常用的分型方法是根据HER-2、ER等的表达分为管腔A型（luminal A）、管腔B型（luminal B）、类正常乳腺型（normal breast-like）、HER-2型和基底细胞样（basal-like）乳腺癌。

　　随着下一代测序技术的应用，已经发现了许多新的乳腺癌驱动基因，这些新进展促使我们对早期乳腺重新进行分子分型。如TCGA（The Cancer Genome Atlas Network） 将早期乳腺癌分类为10个亚型（表1），其临床特点和预后各不相同。

　　表1  早期乳腺癌TCGA分型

　　*ER：雌激素受体；PR：孕激素受体；HER-2：人类表皮生长因子受体2

　　Pereiral等通过测序2433例乳腺癌样本，发现40个肿瘤抑制基因和癌基因的驱动基因（多重驱动），这些基因参与的生物学过程包括AKT信号、细胞周期调节、染色质功能、DNA损伤与凋亡、MAPK信号、组织架构、转录调节、泛素化等。并且发现ER+乳腺癌患者PI3K突变与不同的生存相关。

　　对同一患者肿瘤内的基因组变异研究发现，肿瘤细胞亚群的克隆动态改变可区分为自然克隆改变，药物抵抗、转移所致的克隆改变，及其他更复杂的情况如免疫逃逸、肿瘤休眠等所致的克隆改变。

　　评估克隆进化的方式包括：克隆、克隆基因型、克隆谱系、克隆动态、克隆进化等。研究克隆关系需要的遗传信息包括：DNA序列改变、DNA甲基化模式、组蛋白修饰、基因表达模式等。克隆进化的时空特性及其作为治疗的结果是癌症的一般特性。

　　以下为《肿瘤瞭望》对Samuel Aparicio教授的采访 以下为访谈全文（翻译稿）：

　　《肿瘤瞭望》：早期乳腺癌和晚期乳腺癌的克隆动力学有何不同？

　　Aparicio教授：目前已经知道随着时间的推移癌症在不断变化，疾病也处于一种不稳定状态。随着下一代测序技术和单细胞测序技术的发展，通过基因组学研究现在已经能够对原发癌和转移性癌症的克隆模式进行分析。六年前，我们报告了第一个这样的研究，比较了同一位患者在九年的间隔中其转移性乳腺癌的克隆进化。事实上，在克隆成分上转移癌与原发癌存在很大差异。我们仍在努力了解这些模式怎样引导我们对疾病的演变进行思考。

　　《肿瘤瞭望》：在药物使用等压力作用下，乳腺癌克隆动力学有何趋势?

　　Aparicio教授：目前已经发现，当乳腺癌患者初次诊断发现微转移，如未能被抗雄激素治疗成功抑制将会出现耐药突变克隆，一些需要很多年才能出现。例如，在激素治疗中，现在已经明确一些对激素治疗抵抗的ER阳性乳腺癌患者，由于获得ESR受体基因突变而使癌症复发。在其他肿瘤中也存在类似情况。这种情况主要见于化疗或辅助内分泌治疗时。

　　《肿瘤瞭望》：体细胞突变和线粒体突变在肿瘤中陆续被发现，现有的乳腺癌分型有无不合理之处？

　　Aparicio教授：体细胞突变改变了我们的思维。很明显，例如，按ER阳性和ER阴性的分类法或是按TCGA分为10个亚型的方法分型的患者，PIK3CA 突变的预后意义是不同的。线粒体基因突变很有意义，但线粒体DNA（有报告发现疾病时线粒体DNA片段化并整合入核基因组）是否对疾病真正有意义，目前在此领域尚言之过早。

　　《肿瘤瞭望》：目前的研究能否指导治疗决策？

　　Aparicio教授：这方面有很多事情我们需要牢记。第一个是，当考虑到患者的长期管理和诊断评估时，我们必须记住患者的病情是随着时间的推移而变化的。如果患者对治疗无反应，应该更经常地进行活检。由于克隆进化，疾病起始时的诊断评估和治疗中期的诊断评估可能不同。同样重要的是，由于肿瘤的异质性，对大肿瘤诊断评估往往很复杂，一次活检可能无法提供全面足够的信息。其对于诊断和医疗实践的直接影响仍待进一步研究，但我相信不久的将来这些研究将产生影响。我们也知道对患者分型很重要，尤其是对一些ER阳性亚型，我们知道有4%的乳腺癌患者有染色体11q的扩增，其预后比ER阳性乳腺癌平均预后要差很多。很久以前就可以用PAM50 或其他实验进行检测。所以当将患者纳入临床试验或想到早期复发或对治疗抵抗的患者时，我们必须特别关注这些问题。

　　专家简介

　　Samuel Aparicio教授

　　加拿大英属哥伦比亚大学（UBC）病理部和医学实验室教授，Nan& Lorraine Robertson乳腺癌研究机构主席，2014年获得Aubrey J Tingle奖。同时，Aparicio教授领导着乳腺和分子肿瘤学BCCA部。Aparicio教授的研究涵盖癌症基因组、小鼠遗传模型、高通量筛选、小分子化学探针和乳腺癌的转化研究。