远在一个多世纪以前，科学家Theodor Boveri博士提出“癌症是由于染色体紊乱所导致的细胞异常克隆”的假说，更加通俗地表述即癌症是一种基因病。现代分子生物学家历经70多年的潜心研究，终于发现“癌基因”，从而证实了Boveri的伟大猜想。21世纪初叶，随着人类基因组计划的完成，癌症研究者启动了“癌症基因组学研究”。2002~2004年，著名的英国英国桑格研究院和美国约翰·霍普金斯大学先后揭示了黑色素瘤、结直肠癌的基因突变研究，成为基因组学研究的先驱。2006年，美国癌症研究所（NCI）启动了癌症基因组图谱计划（The Cancer Genome Atlas，TCGA），并于2014年底宣告胜利完成。

　　近年来，随着高通量测序技术的发展带来了革命性突破，癌症基因组学的研究成果已进入向临床应用转化的快车道。本刊特邀美国休斯顿Methodist医学研究所夏学锋教授针对癌症基因组学的转化应用进行综述。

　　肿瘤风险基因的发现与遗传性肿瘤基因检测

　　过去，依靠传统的一代测序检测某个基因的所有编码区，不仅耗时、耗成本，还存在基因或突变类型覆盖不全的局限性；某些仅检测几个位点的项目更是徒劳无益。高通量测序技术的发展加速了新基因的发现，目前报道的肿瘤风险基因多达上百个，如乳腺癌/卵巢的风险基因除了高风险的BRCA1和BRCA2基因，还有CDH1、PALB2、PTEN、STK11等。

　　随着大量肿瘤风险基因被发现，以及这些基因与肿瘤之间的关系进一步明确，遗传性肿瘤风险基因检测已逐渐进入大众视野。高通量测序技术不仅可以一次涵盖所有肿瘤风险相关基因，更是可以覆盖点突变、小的插入缺失，甚至可以发现一些外显子层面的拷贝数的变异，从而实现更广泛的扫描。

　　目前，NCCN指南已推荐对于遗传性乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌等高危人群进行基因检测。2014年，鉴于约50%的BRCA1/2突变携带者中没有明确的乳腺癌或卵巢癌家族史，BRCA1基因发现者Mary-Claire King教授及其团队呼吁所有30岁或以上的女性都应当进行BRCA1/2基因的遗传筛查。

　　肿瘤精准治疗的发展及抗肿瘤药物临床试验的革新

　　癌症基因学组研究已向我们揭示了涉及肿瘤发生发展的12条肿瘤信号通路和140多个肿瘤驱动基因。基于上述研究所提供的抗肿瘤治疗靶点，越来越多的靶向药物相继问世。这些突破逐步掀起了精准医疗的帷幕，也为癌症的治疗和临床试验提供了新的方向。此外，研究发现一些肿瘤驱动基因的表达水平和多态性也影响着化疗药物的疗效，由此开展的肿瘤药物基因检测正逐步成为临床治疗辅助检测的必备项目，尤其是应用高通量的肿瘤药物基因检测手段已成为趋势。

　　癌症基因组学还促生了肿瘤的分子分型，从而更好地指导靶向用药和预后评估。例如，根据驱动基因的不同可将非小细胞肺癌分为EGFR突变型、ALK突变型、KRAS突变型、ROS1突变型等，每一种分子分型对应不同的靶向用药方案；按照TERT、IDH和1p/19q这三个肿瘤标志物，可将脑胶质瘤分为五个亚型（三阳性、TERT和IDH突变、仅IDH突变、仅TERT突变和三阴性），每个亚型对应着不同的发病年龄和总生存率。

　　癌症基因组学的发展也为肿瘤药物的临床试验带来了革新。NCI-MATCH是一项临床II期试验，其目的在于拓展已有的肿瘤靶向药物的“潜在”适应证。研究者计划招募3000例成年实体瘤或淋巴瘤患者，对每例患者进行143个基因的4000个基因突变检测，然后根据靶基因和药物的不同，分别进行20多项子研究，每项子研究均排除了药物已经批准的适应证。LUNG-MAP是另一项关于驱动基因的临床试验，它针对肺鳞癌相关的200多个基因进行检测，根据检测结果分别进行不同的靶向药物试验：A组，未检出其他亚组所列举的突变，试验药物为MEDI4736（靶向PD-L1）；B组，肿瘤DNA存在PIK3CA突变，试验药物为GDC-0032（PI3K抑制剂）；C组，肿瘤DNA存在CCND1、CCND2、CCND3和CDK4基因扩增，试验药物为Palbociclib（CDK抑制剂）；D组，肿瘤DNA存在FGFR扩增、突变和融合，试验药物为AZD4547（FGFR抑制剂）；E组，HGF/c-MET阳性，试验药物为rilotumumab（c-MET抑制剂）。这种广泛的基因组水平的预扫描用于寻找和分配患者入组，相对于传统的根据肿瘤临床类型或者病理学分型入组，更贴合肿瘤分子分型以及精准治疗的要求。

　　（参考文献备索）

　　专家简介

　　夏学锋，教授、博士生导师，美国休士顿Methodist医学研究所基因组医学中心和糖尿病研究中心研究员，美国胃肠病协会和内分泌学会会员，主要研究领域为肿瘤基因组学和代谢调控，担任多个杂志的主编、副主编，编委以及审稿人，已发表PNAS、Cell、JCI、NCB、Oncogene、Heptology等高水平学术期刊论文60余篇。