江苏省肿瘤医院 孙蔚莉

　　在本次ESMO会议中，对于晚期乳腺癌如何选择合适的治疗方案的研讨内容非常丰富，特别是关于晚期乳腺癌的系统治疗。分子生物学标志物以及乳腺癌特定基因、免疫治疗等研究发现可能会给晚期乳腺癌患者带来福音。

　　一、总论

　　晚期乳腺癌的治疗在近年来变得越来越复杂，主要因素与乳腺癌的分子分型有关。

　　采用RNA表达分析法研究乳腺癌的基因表达，可将乳腺癌分为5种不同的分子亚型：Luminal A 或 B型、HER-2阳性型、基底样型和正常型。这些分型主要依据乳腺癌的分子生物学标志物如ER、PR、HER-2、Ki-67等的差异来决定其分型，并以此决定合适的治疗策略。

　　今年的ASCO也更新了2015年临床实践指南：生物标志物指导女性转移性乳腺癌系统性治疗建议。根据现有的临床实践，乳腺癌亚型的预后和预测作用已得到承认，临床也用其指导全身治疗。

　　但是仍然有很多转移性乳腺癌患者没有找到合适的分子生物学标志物以及特定靶点来指导治疗，因此寻找更多更好的分子生物学标志物及乳腺癌特定基因是目前主要的研究方向。

　　二、三阴性乳腺癌

　　近年来三阴性乳腺癌的研究日趋深入，三阴性乳腺癌目前并没有最合适的靶向治疗，虽然其分子生物标志物和基因的研究发现有很多，但都不尽人意。

　　三阴性乳腺癌占乳腺癌的15%-20%，其中BRCA基因突变乳腺癌患者在三阴性乳腺癌中的比例较全部散发乳腺癌患者高。目前有部分研究是关于在转移性三阴性乳腺癌治疗领域探讨铂类药物在BRCA基因突变乳腺癌中的作用，如果肿瘤细胞伴有BRCA1或BRCA2基因突变则对DNA交联药物敏感。DNA双链损伤修复时需要BRCA1和BRCA2蛋白参与的同源重组修复过程，因此，BRCA1或BRCA2中的任何一个蛋白发生变异，都将导致同源重组修复失常。存在BRCA缺陷的细胞，由于同源重组修复通路障碍，使得其他DNA修复路径变得更为重要。

　　另一个研究发现多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶- 1 （PARP1）是DNA单链断裂修复的关键酶，对具有BRCA 1/2基因突变的乳腺癌患者更为敏感。目前在乳腺癌领域正在进行研究的PARP抑制剂包括Iniparib、Olaparib、Veliparib等。目前正在进行一项随机、对照、Ⅲ期临床研究（D0819C00003）评价Olaparib vs化疗方案治疗BRCA1/2基因突变转移性乳腺癌，该项研究的最终结果可能会为三阴性乳腺癌的治疗提供新的治疗策略。

　　雄激素受体(AR)的研究也是三阴性乳腺癌的一个热点，那三阴性乳腺癌患者使用抗雄激素受体抑制剂效果如何呢？一些II期临床研究发现，约50%的三阴性乳腺癌患者呈雄激素受体阳性（AR+），那么这些患者能否从雄激素受体抑制剂恩杂鲁胺（Enzalutamide，ENZA）中获益?今年的ESMO大会上报道了MDV3100-11的研究结果，入组患者给予口服160 mg/d恩杂鲁胺，作者根据二代RNA进一步划分患者为“PREDICT AR+”（56例）和“PREDICT AR-”（62例）患者，研究结果显示：①PREDICT AR-和AR+患者PFS分别为8周 vs 16周，这表示AR+肿瘤对恩杂鲁胺治疗反应更好；②新的AR测序预测恩杂鲁胺的疗效比免疫组化更优，PREDICT AR+和PREDICT AR-患者的OS分别为18个月和8个月，然而该II期研究结果需要III期临床研究进一步证实。

　　三、免疫治疗

　　免疫治疗是一种新的治疗方法，有研究发现PD-1抗体使部分三阴性乳腺癌患者产生持续应答程序性死亡受体PD-1，它是一种重要的免疫抑制分子。PD-1 结合配体PD-L1和PD-L2影响T细胞功能，肿瘤通过高表达PD-L1与PD-1结合，造成免疫逃逸。在2014年的圣安东尼奥乳腺癌会议（SABCS）上公布了PD-1免疫疗法Keytruda（pembrolizumab）治疗转移性三阴性乳腺癌的首批早期数据，而本次大会公布的数据来自一项Ⅰb期研究（KEYNOTE-012）的其中一个队列，该队列调查了Keytruda单药疗法用于PD-L1表达阳性的复发TNBC的治疗。结果显示，针对PD-L1阳性的三阴性乳腺癌，Keytruda表现出了卓越的抗肿瘤活性，总缓解率（OS）达到了18.5%，该项目研究者拟近期开展Ⅱ期临床研究。

　　四、乳腺癌转移复发灶的驱动基因谱研究

　　驱动基因的产生和进化在肿瘤进展中有重要的作用，有研究比较了乳腺癌原发灶和复发灶之间驱动基因的差别。复发灶肿瘤发现11种基因显著富集，如ER信号通路中，发现ESR1和FOXA1基因富集，而 GATA3则不然；PI3K-AKT信号通路中还发现了AKT1和PIK3R1富集。还有研究发现：（1）晚期乳腺癌的驱动基因更常见，和其他晚期肿瘤的驱动基因更类似；（2）一些突变在肿瘤发展过程中持续存在，如TP53；而有些肿瘤则存在晚期特异性基因改变。这些基因的发现可能会带来新的研究热点。

　　总之，有越来越多的分子生物学标记以及乳腺癌特定基因、免疫治疗正在研究中，这些研究将为乳腺癌的精准治疗提供精确的靶点，从而让更多的患者获益！