Judah Folkman教授是肿瘤抗血管生成治疗的理论奠基人，在其理论指导下开展大量体外和动物实验研究，直到贝伐珠单抗获批进入临床，抗血管生成治疗才真正进入临床实践。
南京军区总医院呼吸内科 宋勇
抗血管生成治疗的理论变迁
Judah Folkman教授是肿瘤抗血管生成治疗的理论奠基人，在其理论指导下开展大量体外和动物实验研究，直到贝伐珠单抗获批进入临床，抗血管生成治疗才真正进入临床实践。然而，随着研究深入，Jain教授提出了肿瘤血管正常化理论。目前，学界认为血管正常化理论相对合理。减少肿瘤区血管以饿死肿瘤的目标其实无法实现，因为肿瘤新生血管构成的紊乱的微血管网出现异常改变，主要为低氧、低pH值和渗透压降低，导致肿瘤细胞发生改变，对化疗、放疗或其他治疗产生耐药，诱导肿瘤干细胞发生，促进上皮间质转化，增加肿瘤转移和复发概率。
抗血管生成治疗的临床应用
①从减少肿瘤血管到血管正常化治疗。临床研究显示血管正常化治疗具有生存获益。虽然这些研究不是大样本的随机对照临床试验，但血管正常化确实给患者带来生存获益。
②肿瘤血管正常化治疗的剂量。高剂量治疗使肿瘤血管显著减少，导致肿瘤区灌注显著减少，药物递送发生困难；低剂量可能达不到使肿瘤血管网恢复正常状态的效应。因此，需要选择合适的剂量。不同类型肿瘤、同一肿瘤不同分期所需的合适剂量可能不同。探索合适剂量达到肿瘤血管正常化，从而使其他治疗方法发挥最大作用，是当前重要的研究方向。
③抗血管治疗与其他治疗的联合策略。早期开展的是抗血管治疗与化疗药物的联合治疗临床研究，ECOG 4599试验表明贝伐珠单抗联合紫杉醇和卡铂可带来2个月的总生存获益。最近发表的BEYOND研究显示，晚期非小细胞肺癌亚裔人群使用贝伐珠单抗联合标准含铂两药化疗可获得比4599试验更好的生存获益。这一增加的获益原因有二：亚裔人群与4599试验的高加索人群相比，对抗血管生成治疗和靶向治疗均更为敏感；肿瘤治疗方式不断进步，新开展临床试验取得的生存获益较之前有所提高是合理的。
抗血管生成治疗与免疫治疗的联合是当前热点。经过30余年的研究，终于证实针对免疫检查点的治疗对相当一部分实体瘤有效，可明显改善生存，尤其在肺癌领域，无论小细胞或非小细胞肺癌都取得很好的临床研究结果。抗血管治疗联合免疫治疗的理论基础是：如果肿瘤局部恢复正常血流，灌注增加，可明显增加免疫细胞数量，尤其是T细胞和M1型巨噬细胞，为免疫治疗创造良好的环境。目前多项Ⅱ期临床研究正在开展之中。
抗血管生成治疗与酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合对突变阳性患者能带来更多生存获益。贝伐单抗联合TKI使突变阳性非小细胞肺癌患者无进展生存期（PFS）达到16个月，这是前所未有的成就。
抗血管生成的精准治疗
目前，抗血管生成的精准治疗面临以下困难：①如何确定获益人群。抗血管生成治疗只对部分患者有效，如何识别这部分患者还需深入研究。②治疗周期。抗血管生成治疗需要持续多久，需要几个周期才能发挥疗效。③联合治疗。抗血管生成治疗与哪种方法联合效果最好，如何联合，新药在其中的作用还有很多探索空间。
小结
抗血管生成治疗是继化疗、放疗、分子靶向治疗（驱动基因）之后的重要的肿瘤治疗方法。Cell杂志指出肿瘤有十大特征，针对十大特征需要进行综合治疗。为了将肺癌转变成为慢性病，需要针对肿瘤细胞的治疗和针对肿瘤微环境的治疗，后者主要包括抗血管生成治疗和免疫治疗。
专家简介
宋勇，医学博士、教授、主任医师、博士生导师
南京军区总医院呼吸内科主任、肺癌综合诊治中心主任。南京大学、南方医科大学、南京医科大学和第二军医大学博士研究生导师，南京军区南京总医院博士后联系导师。
曾赴美国科罗拉多大学医学院进修学习三年余，归国后致力于肺癌的多学科综合治疗模式的研究，于2004年创办了江苏省首家肺癌综合诊治中心，在肺癌的综合诊治方面有深厚的造诣。
专业特长：擅长多种呼吸系统疾病的诊治：包括肺部肿瘤、哮喘/肺部感染/COPD及呼吸危重症的诊治。
学术任职：任全军呼吸内科专业委员会副主任委员、南京军区呼吸内科委员会主任委员、江苏省医学会呼吸分会副主任委员兼肺癌学组组长、中国抗癌协会肺癌专业委员会全国委员，国际肺癌研究组织（IASLC）会员、《Translational lung cancer research》杂志（PubMed收录）主编，《Journal of Thoracic Disease》杂志（SCI收录）编委，JTO中文版、《中国肺癌杂志》、《中华肺部疾病杂志》、《医学研究生学报》等多本杂志常务编委和编委。
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