编者按：HER2阳性乳腺癌TKI药物治疗失败后，您倾向于选择“ADC”还是“HP+”方案？2024乳腺癌夏季论坛·北方沙龙《刨根问底》环节，大连大学附属中山医院冀学宁教授和天津市肿瘤医院郝春芳教授分别阐述了自己的观点，冀学宁教授表示会选择ADC方案，郝春芳教授选择“HP+”方案。会后，肿瘤瞭望邀请两位专家分别阐述了自己的观点。

 

我的观点是TKI治疗失败后优选ADC药物，主要基于以下三方面原因：第一，药物本身独特的作用机制。从耐药性角度来看，PI3KCA、erbB2基因突变或者PTEN缺失都会导致PAM通路持续激活，从而导致曲妥珠单抗和TKI治疗耐药，ADC能克服相关耐药。第二，治疗疗效。DB-01[1]、DB-02[2]、DB-03[3]和TH3RESA研究[4]都提示，既往接受TKI治疗失败的患者，可以选择DS-8201或T-DM1进行治疗。此外，对于特殊部位的转移（如脑转移），DS-8201也有很好的治疗疗效。DB-01、DB-02、DB-03的汇总分析[5]、真实世界研究以及荟萃分析都证实了DS-8201的治疗疗效。第三，安全性。从T-DM1报道的数据到DS-8201相关研究中报道的数据，都可以看到ADC不良反应可控，患者可以实现长治久安。

 

 

我的观点是TKI治疗失败后优选HP联合治疗方案。在既往开展的临床研究中，我们很少看到患者未使用HP方案，而直接用TKI进行治疗。但如今我们看到，无论新辅助治疗阶段还是晚期一线治疗中，大小分子的组合都已经进入了临床指南的优选推荐。所以我们预测，未来会遇到更多在H和TKI治疗失败后还没有用帕妥珠单抗进行治疗的患者。这部分患者是优选ADC还是使用HP联合方案进行治疗？我将从以下7个方面进行梳理，给出答案。

 

第一，从临床证据来看，解放军总医院开展的真实世界研究提示，在TKI治疗失败后，应用新型ADC药物治疗和HP联合化疗的PFS和临床获益相似，甚至HP联合化疗的获益还要略长。第二，从机制看，HP有更好的HER2靶点的全抑制、ADCC和CDC效应，这种免疫效应能够为患者带来更好、更长久的生存获益。第三，从不良反应管理看，HP双靶联合治疗有充足的临床应用经验，不良反应相对较轻，而ADC药物应用中要注意间质性肺炎、眼毒性等不良反应的发生，老年人应用也要做好临床评估。第四，从生活质量看，HP双靶（皮下剂型）联合治疗会为患者带来方便的选择和非常多样的组合。第五，从人群特征看，适合TKI治疗进展后优选HP人群的特征：1、既往H和TKI治疗敏感，但是没有用过帕妥珠单抗的患者；2、老年患者，尤其是合并其他并发症的患者；3、双阳或三阳性乳腺癌患者，HP联合内分泌治疗依然是非常高效的治疗选择，同时能更好的延长患者至化疗时间，此外，HP联合方案还可以联合CDK4/6抑制剂，给患者带来更多治疗选择。第六，从特殊人群来看，虽然ADC药物对脑转移的控制效果较好，但目前的证据显示，HP鞘内注射对脑膜转移也有比较好的疗效和疾病控制。伴随PAM通路异常的人群，HP联合PAM通路抑制剂，再联合其内分泌治疗或化疗依然是有效的。第七，从整体排兵布阵来看，先用HP双靶，再用ADC药物患者依然有很好的OS改善。但是先用ADC药物，再用HP联合治疗，对于患者来说生存获益会受到影响。

 

郝春芳教授：的确，每个患者的优选治疗方案，都要回归到临床实践中。如果患者在一线H+TKI治疗过程中出现快速疾病进展或者肿瘤负荷较大的情况，我还是会优选ADC药物进行治疗。但如果患者在既往的一线治疗中获益较多或者肿瘤负荷较小，在没有用过帕妥珠单抗的人群中，依然还是有HP联合其他治疗的机会的。

冀学宁教授：首先，我们需要对患者进行全面的评估。年龄并不代表器官功能一定无法耐受ADC药物，而且在临床实践中，我们也有ADC药物单支周疗的治疗策略。在DB-03研究[3]三阳性乳腺癌患者中，相较于T-DM1，ADC药物仍然显示出有效的治疗结果。所以，在临床实践中，应该根据每个患者的不同情况综合进行判断，包括患者既往用药情况、家庭经济情况、药效经济学等，从而为患者提供精准的治疗方案。

 

参考文献：

 

1、Saura C，Modi S，Krop I，et al.Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated Patients With HER2-Positive Metastatic Breast Cancer:Updated Survival Results From a Phase 2 Trial(DESTINY-Breast01).Ann Oncol.2023 Dec 11:S0923-7534(23)05108-6.

 

2、AndréF，Hee Park Y，Kim S，et al.Trastuzumab deruxtecan versus treatment of physician’s choice in patients with HER2-positive metastatic breast cancer(DESTINY-Breast02):a randomised，open-label，multicentre，phase 3 trial[J].Lancet，2023.DOI:10.1016/s0140-6736(23)00725-0.

 

3、Hurvitz S，Hegg R，Chung W，et al.Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer:updated results from DESTINY-Breast03，a randomised，open-label，phase 3 trial[J].Lancet，2023，401(10371):105-117.DOI:10.1016/s0140-6736(22)02420-5.

 

4、Krop IE，Kim SB，González-Martín A，et al.TH3RESA study collaborators.Trastuzumab emtansine versus treatment of physician’s choice for pretreated HER2-positive advanced breast cancer(TH3RESA):a randomised，open-label，phase 3 trial.Lancet Oncol.2014 Jun;15(7):689-99.

 

5、Hurvitz S.A，Modi S，Li W，et al.A pooled analysis of trastuzumab deruxtecan(T-DXd)in patients(pts)with HER2-positive(HER2+)metastatic breast cancer(mBC)with brain metastases(BMs)from DESTINYBreast(DB)-01，-02，and-03.2023 ESMO 377O.