乳腺X线检查是唯一被证明可用于早期检测乳腺癌、降低患者死亡率的影像学方法[1]；但传统乳腺X线检查结果常为假阳性，并且这些假阳性的长期结果仍不清楚[2-4]。近期，一项纳入497343名女性的瑞典研究发现[5]，乳腺X线检查假阳性后的乳腺癌风险因个人特征和随访而异。这些发现强调了乳腺X线检查假阳性女性的乳腺癌长期随访意识的重要性，并且该研究有助于根据假阳性结果制定个性化的筛查策略。
编者按：乳腺X线检查是唯一被证明可用于早期检测乳腺癌、降低患者死亡率的影像学方法[1]；但传统乳腺X线检查结果常为假阳性，并且这些假阳性的长期结果仍不清楚[2-4]。近期，一项纳入497343名女性的瑞典研究发现[5]，乳腺X线检查假阳性后的乳腺癌风险因个人特征和随访而异。这些发现强调了乳腺X线检查假阳性女性的乳腺癌长期随访意识的重要性，并且该研究有助于根据假阳性结果制定个性化的筛查策略。
背景
乳腺X线摄影筛查可使乳腺癌死亡率降低20%以上[6-8]，但可能出现假阳性结果，美国约为11%，欧洲约为2.5%[4，9，10]。尽管欧洲比例较低，但假阳性的累积风险仍然较高：经过10次筛查，约1/5欧洲女性会出现至少1次假阳性[9]。而假阳性可能导致心理困扰和焦虑，并且假阳性女性随访10年内的乳腺癌风险更高。然而人们对乳腺X线检查假阳性的长期结果以及乳腺癌风险是否因个体特征而异，知之甚少。
方法
研究纳入了1991年至2017年间在斯德哥尔摩地区接受过乳腺X线检查、年龄在40~74岁之间的女性，排除1991年之前诊断为乳腺癌的女性。在整个研究期间，每位女性平均参加了4次筛查。乳腺X线摄影筛查的假阳性结果定义为本次乳腺X线摄影结果为阳性，但在下次预约筛查或正常筛查间隔结束前未诊断出乳腺癌。为了分析假阳性后的乳腺癌发病率和死亡率，研究者进行了随访，从首次乳腺X线摄影后的下一次筛查日期开始，直到首次诊断出乳腺癌、死亡、移民或至2020年3月31日。
结果
研究队列包括497343名女性，中位年龄52岁。在乳腺X线筛查时，研究中的64.6%女性年龄超过50岁，77.1%出生于瑞典，92.3%没有乳腺癌家族史。出现假阳性结果女性的乳腺癌20年累积发病率为11.3%（95%CI，10.7%~11.9%），而无假阳性人群为7.3%（95%CI，7.2%~7.5%）。调整协变量后，乳腺癌风险与假阳性结果之间仍存在明显相关性；与无假阳性结果的女性相比，假阳性女性人群的研究者估计HR为1.61（95%CI，1.54~1.68）。
相互作用分析发现，60~75岁女性人群假阳性结果与乳腺癌风险的相关性显著高于40~49岁女性（HR 2.02 vs HR 1.38），并且这种相关性在日历年、乳腺癌家族史或教育水平方面并没有显著差异。此外，与乳腺密度较高女性相比（HR 1.60），乳腺密度较低女性人群假阳性结果的乳腺癌风险显著更高（HR 4.65）。根据复查期间的活检情况分层，与未复查的女性相比，接受活检的女性患乳腺癌风险（HR 1.77）高于未接受活检女性（HR 1.51）。
研究进一步发现，除了乳腺癌偏侧性和肿瘤大小外，其余乳腺癌亚型的假阳性结果与乳腺癌发病率间的相关性相似。相比于存在和不存在假阳性的女性，假阳性女性人群的同侧乳腺癌风险HR为1.92，且显著高于对侧乳腺癌（HR 1.28）。相比于无假阳性女性人群，假阳性女性更可能患较大肿瘤（≥20 mm，HR 1.78），并且风险高于肿瘤较小女性（＜20 mm，HR 1.47）。假阳性女性下次筛查的筛查出席率数值低于无假阳性女性（84.6%vs 86.5%）。
此外，该研究还分析了假阳性女性同侧和对侧乳腺癌风险的时间依赖性特征。相比于无假阳性女性，假阳性人群的同侧乳腺癌风险在随访最初几年急剧下降，随后下降渐缓：前2年HR为2.57，2~4年HR为1.93，6~10年HR为1.69，10~20年HR为1.51。
在随访的前2年内，对侧乳腺癌的风险没有明显增加（HR 1.08）；然而在随后几年风险增加，并且在随访20年内HR约稳定在1.4（4~6年的HR 1.38；6~10年的HR 1.40；10~20年的HR 1.40）。研究发现，假阳性女性的全因死亡和乳腺癌死亡风险增加，HR分别为1.07和1.84。比较假阳性和无假阳性女性的乳腺癌患者预后，HR为1.05。
讨论
这项大规模、长期随访队列研究发现，乳腺X线摄影结果为假阳性女性的乳腺癌风险增加，风险持续长达20年。风险因个体特征而异：60~75岁、复查时接受活检和乳腺密度较低的女性的乳腺癌风险更高。此外，假阳性女性的肿瘤较大（≥20 mm）和同侧肿瘤的风险更高；同侧乳腺癌风险在随访的前4年内最高，而对侧乳腺癌的风险也长期稳定增加。此外，假阳性结果女性死于乳腺癌的风险增加。
研究发现未进行活检女性的假阳性相关乳腺癌风险较低，该结果与既往研究一致[11，12]。此外，年轻女性（40~49岁）和乳腺密度较高女性的乳腺癌风险并未明显增加；相比之下，乳腺密度较低女性更可能发现可疑结果，因此发现乳腺癌的风险更高。与无假阳性女性相比，假阳性女性诊断时肿瘤更大的可能性更高。既往研究已经证实了致密型乳腺与假阳性和肿瘤较大的相关性；并且较大肿瘤可能是由于在出现假阳性结果后，患者不愿接受筛查所致。这项研究也发现，与无假阳性女性相比，出现假阳性结果女性的下次筛查出席率较低。
两种机制可能解释假阳性结果后乳腺癌风险增加的原因：可能是由于在既往的乳腺X线检查遗漏了小肿瘤，或由于假阳性结果的女性患有乳腺良性增生性病变。这项研究结果显示，同侧乳腺癌风险随着时间的推移而减弱，并在随访的前4年内达到最高，也支持上述假设。其次，假阳性结果可作为乳腺癌风险普遍较高的指标。在随访的前4年，同侧和对侧乳腺癌的风险长期增加，这一发现与假阳性结果女性的乳腺密度较高有一定关系，需要进一步研究以确定长期风险的其他因素，如激素相关因素或遗传因素。
乳腺癌死亡率的增加很可能与乳腺癌发病率增加相关，因为乳腺癌患者的预后不会因之前是否为假阳性结果而有所不同。将假阳性乳腺癌患者的预后与没有假阳性乳腺癌患者的预后进行比较，HR为1.05（95%CI，0.89-1.25）。
结论
这项队列研究的3个结果具有明确的临床意义：首先，除了进行活检外，对假阳性女性进行个性化监测时，应考虑具体的年龄和乳腺密度；其次，在接下来的2轮筛查中进行密切和密集监测可能具有特殊价值；最后，应该提高假阳性结果女性对乳腺癌的长期认识，以降低这些女性的乳腺癌发病率和死亡率。随着女性年龄的增长，最终不再受邀进行筛查（在大多数开展乳腺X线筛查项目的国家，这一年龄限制在70岁），因此假阳性结果女性的延长筛查可能值得进一步研究。
参考文献
1.尤超，顾雅佳.中国肿瘤整合诊治指南（CACA）：X线检查（乳腺X线摄影新技术）解读.肿瘤影像学，2024，33(1):1-5.
2.Hofvind S，Ponti A，Patnick J，et al.False-positive results in mammographic screening for breast cancer in Europe:a literature review and survey of service screening programmes.J Med Screen.2012;19(suppl 1):57-66.doi:10.1258/jms.2012.012083
3.Nelson HD，O’Meara ES，Kerlikowske K，et al.Factors associated with rates of false-positive and false-negative results from digital mammography screening:an analysis of registry data.Ann Intern Med.2016;164(4):226-235.
4.Roman M，Hubbard RA，Sebuodegard S，et al.The cumulative risk of false-positive results in the Norwegian Breast Cancer Screening Program:updated results.Cancer.2013;119(22):3952-3958.
5.Mao X，He W，Humphreys K，et al.Breast Cancer incidence after a false-positive mammography result[J].JAMA oncology，2024，10(1):63-70.
6.Siu AL;U.S.Preventive Services Task Force.Screening for breast cancer:U.S.Preventive Services Task Force recommendation statement.Ann Intern Med.2016;164(4):279-296.
7.Andersson I，Aspegren K，Janzon L，et al.Mammographic screening and mortality from breast cancer:the Malmömammographic screening trial.BMJ.1988;297(6654):943-948.
8.Independent UK Panel on Breast Cancer Screening.The benefits and harms of breast cancer screening:an independent review.Lancet.2012;380(9855):1778-1786.
9.Brewer NT，Salz T，Lillie SE.Systematic review:the long-term effects of false-positive mammograms.Ann Intern Med.2007;146(7):502-510.
10.Lind H，Svane G，Kemetli L，Törnberg S.Breast cancer screening program in Stockholm County，Sweden—aspects of organization and quality assurance.Breast Care(Basel).2010;5(5):353-357.
11.Castells X，Román M，Romero A，et al.Cumulative False Positive Risk Group.Breast cancer detection risk in screening mammography after a false-positive result.Cancer Epidemiol.2013;37(1):85-90.
12.Henderson LM，Hubbard RA，Sprague BL，et al.Increased risk of developing breast cancer after a false-positive screening mammogram.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.2015;24(12):1882-1889.
CN-20240725-00002
京公网安备 11010502033352号