PACIFIC试验成功证明了同步放化疗（cCRT）后进行度伐利尤单抗免疫治疗（IO）对不可切除III期非小细胞肺癌（NSCLC）患者具有持久的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）获益，但在此基础上开展的PACIFIC-2试验的主要研究结果并不乐观，这让人有些意外。PACIFIC-2是第一项旨在评估cCRT期间使用度伐利尤单抗，随后进行度伐利尤单抗巩固免疫治疗对比单用cCRT用于不可切除III期NSCLC的疗效的III期研究。PACIFIC-2试验未达到主要终点PFS，在2024年欧洲肺癌大会（ELCC）上作为LBA1公布了研究最终结果。

 

本文介绍国际媒体对PACIFIC-2试验首席研究员Jeffrey D.Bradley的采访。Dr.Bradley分享了他对试验结果为何不如预期的见解和思考。

 

Jeffrey D.Bradley

费城宾夕法尼亚大学医学院质子治疗与技术开发副主席

 

Dr.Bradley：PACIFIC-2试验是在局部晚期NSCLC中同时进行IO与放化疗的几项试验中的第一项。在PACIFIC-2发布结果之前，人们已经批评了PACIFIC-2研究设计，因为对照组不是PACIFIC方案。

 

对照组不是PACIFIC方案的原因是，该方案在几个国家直到PACIFIC试验的OS结果公布后才获得批准。因此，在开展该研究的国家（包括亚洲、东欧和南美和中美洲），患者无法使用度伐利尤单抗，因为当时这些国家的监管机构尚未批准使用该药物。

 

我们本来认为cCRT治疗时添加IO免疫治疗药物一定有帮助，但事实并非如此。在PACIFIC-2试验中，前6个月没有看到曲线有任何上升。此后，患者完成放化疗后接受IO治疗时似乎产生了PACIFIC试验中的效果。然而，几名患者停止了研究组的治疗。当参与试验的患者开始出现副作用时，通常最简单的做法是放弃研究药物，在PACIFIC-2试验中是放弃联合使用IO。

 

这些停用IO的患者中有很多患有巨大的中心型肿瘤；超过一半的患者患T4肿瘤。这些患者出现了毒性反应，包括食管炎高发。PACIFIC-2试验中T4肿瘤的比例较高，肿瘤体积较大，这表明PACIFIC-2的入组人群与PACIFIC试验不一样。

 

我个人的感想是，IO与放化疗同时进行对肺癌治疗无益。我们最近从CheckMate-73L中看到了类似的阴性结果，该研究评估了纳武利尤单抗与同步放化疗联合治疗，然后进行纳武利尤单抗+伊匹木单抗或纳武利尤单抗单药治疗，与PACIFIC方案进行对比。

 

每日2Gy剂量的照射会损害淋巴细胞，而淋巴细胞对放射疗法非常敏感。针对大体积的中心型肺癌进行放射治疗，照射较大血容量并杀死淋巴细胞，这意味着这种放疗正在抵消免疫疗法的效果。因此，阴性研究结果可能不是因为患者群体或中心型肺癌，而是在免疫疗法实施过程中对血容量大的结构进行照射。

 

我无法根据PACIFIC-2的数据证明这一点，但是，我认为通过综合所有试验，我们将更清楚地了解这是否是问题所在。

 

Dr.Bradley：这是一个很好的问题。我们在一项名为NRG-LU004的试验中研究了这个问题。NRG-LU004招募了PD-L1表达大于50%的II-III期不可切除或不能手术的NSCLC患者，并在高PD-L1表达人群中以每次2Gy进行60Gy的放疗，同时进行免疫治疗而不进行化疗。

 

Dr.Bradley：这个问题还需要进一步解答！我们目前只会在试验中这样做，不同的临床试验都会探索这个问题，哪怕是参与试验的患者也可能会问“我真的需要化疗吗？”

 

Dr.Bradley：PACIFIC-2试验中有几位患者停止了治疗。查看毒性评分，IO组的毒性增多，这些毒性不一定是严重的毒性，但足以让患者停止IO。化疗的毒性反应更多，特别是食管炎和肺炎。如果设计一项试验，你可能会质疑患者是否需要化疗，特别是在PD-L1高表达的患者组中。

 

也许可以选择改变治疗顺序。有一个治疗顺序的问题被提出：先进行化疗-IO治疗，然后进行放化疗可以吗？PACIFIC-2和CheckMate-73L是两项采用同时放化疗的阴性试验。ECOG/NCTN E5181试验的设计与PACIFIC-2类似，但对照组包括巩固度伐利尤单抗治疗，由于其结果尚未公布，我们不知道相关情况。但是，我猜测将化疗-IO作为新辅助治疗策略可能会有效。

 

Dr.Bradley：大约一半的患者没有接受后续治疗，这在美国很难想象，但在许多地方，如果放化疗失败，患者就不会得到二线治疗。如果患者没有资格接受二线治疗，你会想知道他们的健康状况。也许PACIFIC-2的患者群体比PACIFIC中的患者更虚弱。

 

大多数人都会同意50%（未接受后续治疗）是一个很高的数字。我不记得上次治疗失败而患者没有得到某种二线或三线治疗的试验是什么时候了。所以这种情况有点令人不安，可能表明参与研究的患者的健康状况很差，或表明治疗方案的可及性不佳。

Dr.Bradley：很多人都在探讨PACIFIC和PACIFIC-2试验中的放疗质量。我们没有来自PACIFIC的数据，但在PACIFIC-2试验中，作为放射肿瘤学专家和研究PI，我想确保PACIFIC-2拥有这些数据。我们在PACIFIC-2的患者开始治疗的第一周内审查了放射计划并提出了改进建议。几位研究人员更新了放疗计划以符合研究方案规定。我发现非常令人鼓舞的是，我们不仅可以在一周内回复研究人员，而且他们根据建议改进放疗计划。所以我认为这是成功的。

 

 

Suresh Senan，MRCP，FRCR，PhD

荷兰阿姆斯特丹大学

 

PACIFIC-2试验的结果让一些人感到意外，Dr.Bradley提供的见解很有价值。PACIFIC-2发布结果之后是一份关于CheckMate-73L研究的新闻稿，采用胸部同步放化疗联合纳武利尤单抗治疗随后进行伊匹木单抗+纳武利尤单抗治疗，与同步放化疗后仅使用度伐利尤单抗的PACIFIC方案相比，未能达到改善PFS的主要终点。此前，在两项局部晚期头颈部鳞状细胞癌的III期试验中，与标准放化疗相比，免疫疗法与局部放疗/化疗联合治疗未能显示出无事件生存优势，这引起了人们对免疫疗法与局部放疗/化疗相结合的担忧^[1，2]。

 

在头颈部肿瘤和小鼠模型的肿瘤引流淋巴结中进行的探索性研究表明，T细胞启动发生在肿瘤引流淋巴管内。常规I型树突状细胞和I型干扰素信号的上调是免疫检查点抑制剂反应所必需的，而这种反应会随着淋巴结消融而消失^[3]。淋巴组织可能对放疗高度敏感，低辐射剂量可能会削弱放疗与免疫疗法之间的任何协同作用。

 

此外，肿瘤微环境也可能发挥作用，正如在III期CONTINUUM试验在头颈部肿瘤（即局部区域晚期鼻咽癌）患者中观察到无事件生存的提高。CONTINUUM试验研究了在吉西他滨-顺铂诱导化疗和同步放化疗（标准方案）基础上中添加信迪利单抗（抗PD-1）^[4]。与鳞状细胞癌不同，鼻咽癌的特点是肿瘤细胞和肿瘤相关免疫细胞中PD-L1表达高。

 

如果PACIFIC-2和CheckMate-73L研究的阴性结果得到其他试验（包括ECOG/NCTNE5181和KEYLYNK-012）数据的证实，则应在不可手术的NSCLC患者中进一步探索淋巴保护的序贯治疗策略。

 

参考文献

 

1.Machiels JP，et al.KEYNOTE-412 Investigators.Pembrolizumab plus concurrent chemoradiotherapy versus placebo plus concurrent chemoradiotherapy in patients with locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck(KEYNOTE-412):a randomized，double-blind，phase 3 trial.Lancet Oncol.2024 May;25(5):572-587.doi:10.1016/S1470-2045(24)00100-1.Epub 2024 Mar 29.PMID:38561010.

 

2.Yu Y，Zakeri K，Lee N.Javelin Head Neck 100:Should we combine immunotherapy with radiation therapy?Oncotarget.2021 Oct 12;12(21):2223-2226.doi:10.18632/oncotarget.27987.PMID:34676054;PMCID:PMC8522846.

 

3.Saddawi-Konefka R，et al.Lymphatic-preserving treatment sequencing with immune checkpoint inhibition unleashes cDC1-dependent antitumor immunity in HNSCC.Nat Commun.2022 Jul 25;13(1):4298.doi:10.1038/s41467-022-31941-w.PMID:35879302;PMCID:PMC9314425.

 

4.Liu X，et al.Induction-concurrent chemoradiotherapy with or without sintilimab in patients with locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma in China(CONTINUUM):a multicenter，open-label，parallel-group，randomized，controlled，phase 3 trial.Lancet.2024 Jun 22;403(10445):2720-2731.doi:10.1016/S0140-6736(24)00594-4.Epub 2024 May 30.PMID:38824941.