在2024年中国临床肿瘤学年度进展研讨会（BOC）暨Best of ASCO 2024 China会议的肺癌专场，南京大学医学院金陵医院宋勇教授对2024 ASCO发布的三项小细胞肺癌（SCLC）研究（摘要#LBA5、摘要#8015和摘要#8014）进行精彩述评。
在2024年中国临床肿瘤学年度进展研讨会（BOC）暨Best of ASCO 2024 China会议的肺癌专场，南京大学医学院金陵医院宋勇教授对2024 ASCO发布的三项小细胞肺癌（SCLC）研究（摘要#LBA5、摘要#8015和摘要#8014）进行精彩述评。
01
ADRIATIC：度伐利尤单抗作为局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）的巩固治疗
对于局限期小细胞肺癌，标准同步放化疗的中位总生存期（OS）约为25-30个月。ADRIATIC研究旨在评价度伐利尤单抗（PD-L1抗体）±tremelimumab（CTLA-4抗体）作为LS-SCLC同步放化疗后无进展患者的巩固治疗。
2024 ASCO报道的首次期中分析显示：度伐利尤单抗组和安慰剂组的中位OS分别为55.9和33.4个月（HR=0.73；P=0.0104），3年OS率分别为56.5%和47.6%；中位无进展生存（PFS）为16.6和9.2个月（HR=0.76；P=0.0161），2年PFS率分别为46.2%和34.2%。OS和PFS获益在所有预设亚组中一致。安全性可耐受，放射性肺炎是最常见的毒性。度伐利尤单抗组和安慰剂组的3-4级肺炎/放射性肺炎发生率分别为3.1%和2.6%，导致治疗终止的肺炎/放射性肺炎发生率分别为8.8%和3%。ADRIATIC研究得出结论，度伐利尤单抗巩固治疗将成为同步放化疗后未出现进展的LS-SCLC患者的治疗新标准。
CASPIAN研究和ADRIATIC研究的OS
思考
为什么采用同一免疫治疗药物的联合方案，LS-SCLC患者的OS获益比ES-SCLC更多？CASPIAN研究的中位OS差异为2.4个月（12.9个月vs 10.5个月），ADRIATIC研究的中位OS差异为22.5个月（55.9个月vs 33.4个月）。这是因为疾病分期的差异，生物学差异（LS-SCLC炎症型更多），还是放疗的作用？
未来应继续针对以下问题展开研究：
如何选择免疫巩固治疗的LS-SCLC获益人群？
治疗顺序对LS-SCLC患者结局有何影响？
在LS-SCLC治疗领域，新的联合治疗方式（ADC，T细胞接合器）会如何？
现在谈LS-SCLC治愈还太早！
对于ES-SCLC一线治疗方案，是否应联合放疗？
02
DeLLphi-301：Tarlatamab在小细胞肺癌中的II期研究一根据脑转移状态分析疗效和安全性
DeLLphi-301研究纳入了经过≥2线治疗、ECOG PS 0–1、有可测量病灶的SCLC患者，允许治疗后病情稳定的脑转移SCLC入组，根据是否存在基线脑转移灶对疗效和安全性进行了亚组分析。DeLLphi-301研究前期报道显示：Tarlatamab（10mg Q2W）在经治的SCLC中显示出持久的反应和有希望的生存结果。今年ASCO会议更新了DeLLphi-301试验的结果。
Tarlatamab前期研究
有脑转移的患者（n=23）的客观缓解率（ORR）为52%，无脑转移的患者ORR（n=77）为38%；中位缓解持续时间（DOR）均未达到，12个月DOR率分别为55%和50%。对于有脑转移的患者，中位PFS为6.7个月，中位OS为14.3个月。Tarlatamab 10 mg(n=3)或100 mg(n=14)Q2W方案用于基线中枢神经系统（CNS）病灶≥10 mm的患者，mRANO脑转移分析（n=17）显示，在17名患者中有10名（59%）患者的CNS肿瘤缩小30%，有16名（94%）实现了颅内疾病控制。
Tarlatamab在有脑转移的患者中的安全性是可管理的。在10 mg剂量组（n=99），细胞因子释放综合征（CRS）在基线有脑转移和无脑转移患者中的发生率分别为55%（12/22）和51%（39/77），任何级别免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）和相关神经系统事件在基线有脑转移患者中发生率为14%（3/22），在基线无脑转移患者中为6%（5/77）。研究结果支持在先前接受过治疗的SCLC患者中进一步研究Tarlatamab，无论基线时是否存在脑转移。
思考
DeLLphi-301研究带来SCLC治疗的新突破（不依赖于I类MHC抗原呈递），二线以后的治疗疗效令人满意，颅内治疗活性高。
本研究也存在一些局限性：患者样本量偏小；缺乏对照组；应重视安全性（FDA批准Tarlatamab的处方信息包括针对严重的CRS和神经毒性的黑框警告）；研究结果尚需要III期临床研究验证。
03
阿得贝利单抗联合化疗序贯胸部放疗作为一线治疗对广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者总生存期的影响
III期CAPSTONE-1研究显示，阿得贝利单抗（PD-L1单抗）联合一线化疗可以延长ES-SCLC患者的总生存。既往研究表明，放疗可以增强肿瘤的免疫原性，表明放疗与免疫治疗相结合的巨大潜力。本研究（NCT04562337）旨在探讨阿得贝利单抗联合化疗和序贯胸部放疗（TRT）作为ES-SCLC一线治疗的疗效和安全性。
2024 ASCO报道的结果显示，3名患者（4.5%）达到了完全缓解，45名患者（67.2%）达到了部分缓解，ORR为71.6%，疾病控制率（DCR）为89.6%。中位OS为21.4个月，1年和2年OS率分别为74.1%和39.7%；中位PFS为10.1个月。60例（89.6%）患者发生治疗相关不良事件（TRAEs），39例（58.2%）患者发生≥3级TRAEs。最常报告的TRAEs为中性粒细胞计数降低（71.6%）、贫血（68.7%）、白细胞计数降低（64.2%）、淋巴细胞计数降低（43.3%）和恶心（34.3%）。这些结果支持进一步研究化疗联合免疫治疗和胸部放疗在ES-SCLC中的应用前景。
中国研究者开展了一系列免疫联合治疗探索，ES-SCLC一线治疗的OS数据不断延长
思考
ES-SCLC免疫+放疗的协同作用：放疗与免疫治疗在机制上有着良好的协同作用，本研究探索了免疫联合化疗的标准治疗基础上进一步联合放疗能否协同增效，结果初步证实加入胸部放疗可延长患者的总生存期；
理想放疗剂量的探索：本研究的放疗剂量分为两组，一组接受高剂量TRT（≥50Gy/25f），另一组接受低剂量TRT（≥30Gy/10f），以进一步探索ES-SCLC免疫联合化疗序贯胸部放疗的最佳放疗剂量；
安全性需要关注：研究方案包括放疗、化疗和免疫治疗，在治疗过程中应做好不良反应的监测和管理；
研究结果还需要III期临床研究确认；
获益人群选择：未来需要寻找最佳获益人群，探索影响预后的生物标志物。
展望未来，ES-SCLC患者的治疗正在走向精准，走向靶向，走向多种疗法协同治疗。在SCLC领域，放疗、放化疗与免疫治疗的联合模式仍有很大的优化空间，此外新型放疗技术与免疫治疗的结合模式及应用前景也极具探索意义。路慢慢而修远，吾辈将上下而求索。
宋勇教授
主任医师、博士生导师
南京大学医学院金陵医院呼吸与危重症医学科
中国药科大学南京天印山医院胸部肿瘤中心
南京大学呼吸病学研究所所长
中华医学会呼吸病分会委员
江苏省医学会呼吸病分会主任委员
江苏省医师协会呼吸分会候任会长
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
《Translational Lung Cancer Research》杂志主编、《中华医学杂志》编委
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