晚期前列腺癌患者内分泌治疗的疗效较差，多数最终进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。虽然既往的单一免疫疗法对于前列腺癌的效果未能令人满意，但近期研究表明，免疫联合治疗在mCRPC患者中显示出较高的抗肿瘤活性。在近期的ASCO年会中，一项研究分析了不同免疫联合策略治疗mCRPC患者的疗效，并对潜在的生物标志物进行了分析。
编者按：晚期前列腺癌患者内分泌治疗的疗效较差，多数最终进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。虽然既往的单一免疫疗法对于前列腺癌的效果未能令人满意，但近期研究表明，免疫联合治疗在mCRPC患者中显示出较高的抗肿瘤活性。在近期的ASCO年会中，一项研究分析了不同免疫联合策略治疗mCRPC患者的疗效，并对潜在的生物标志物进行了分析。
摘要号（报告类型）：5013（Rapid Oral Abstract Session）
英文题目：Nivolumab and ipilimumab for metastatic prostate cancer with an immunogenic signature:The NEPTUNES multi-centre two-cohort，biomarker-selected phase 2 trial.
中文题目：纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗具有免疫原性的转移性前列腺癌：多中心、双队列、生物标志物选择的2期NEPTUNES临床试验
背景：
对于转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者而言，单一的检查点抑制剂（CPI）治疗可能疗效有限，这很可能是因为处于“冷”肿瘤免疫微环境。这项研究假设mCRPC患者的免疫原性为阳性（ImS+）时，更可能出现肿瘤缓解。研究人员针对ImS+mCRPC患者进行了2期试验，该试验采用了两种不同剂量方案的纳武利尤单抗联合伊匹木单抗进行治疗。
方法：
纳入标准为≥1线治疗后进展且具有ImS+的mCRPC患者。ImS+包括以下至少一项：
1）通过免疫组织化学（IHC）检测到错配修复缺陷（MMRD）；
2）通过UW-OncoPlex靶向外显子测序检测到DNA损伤修复缺陷（DDRD）；
3）经多重IHC发现肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）丰度较高（核细胞≥20%）。
两个队列的患者按顺序进行：纳武利尤单抗1 mg/kg+伊匹木单抗3 mg/kg（C1），纳武利尤单抗3 mg/kg+伊匹木单抗1 mg/kg（C2）Q3W共4剂；之后均接受纳武利尤单抗480 mg每4周一次，最多持续1年。主要终点是综合缓解率（CRR），定义为以下至少一项：
1）通过RECIST 1.1确认的放射学缓解；
2）确认的PSA缓解≥50%；
3）第9周循环肿瘤细胞（CTC）转变。
CRR≥40%将被视为临床有利（最低20%）。次要终点包括毒性、缓解持续时间（DOR）和总生存期（OS）。必须收集组织样本进行生物标志物分析。
结果：
从2018年5月到2022年6月，筛查的380名患者中有119名（31%）为ImS+，其中35名（C1）和36名（C2）参加了试验。
C1组的CRR为14/35（40%，90%CI:26-55%），C2组为9/36（25%，90%CI:14-40%）。研究中所有患者的CRR为23/71（32%，90%CI:23-43%）。
C1组有22/35例（63%）发生了3/4级治疗相关不良事件，C2组为11/36例（31%）。最常见的G3/4级事件是腹泻，C1组和C2组分别有15例（42%）和3例（8%）患者。中位DOR分别为10.4个月（C1）和6.4个月（C2）。
经过中位随访47个月（C1）和21个月（C2），两组的中位OS分别为16.2个月（95%CI 9.2个月-22.8个月）和15.2个月（95%CI 8.9个月-NA）。
在反应良好的患者中，ImS+的决定因素包括MMRD（8/10）、BRCA1/2（4/8）、高TILs（8/21）、CDK12（2/8）、ATM（1/13）和CHD1（1/9）。C1组中高TILs患者中，有4/9（44%）例患者出现缓解。探索性生物标志物分析仍在进行。
结论：
炎症浸润可作为潜在的前瞻性预测生物标志物，用于分析既往接受过治疗的mCRPC。尽管纳武利尤单抗1 mg/kg+伊匹木单抗3 mg/kg的毒性大于纳武利尤单抗3 mg/kg+伊匹木单抗1 mg/kg组，但疗效更好。目前正在进行的一项3期临床试验仍在分析这种剂量方案和生物标志物。
▌参考文献：
Mark David Linch，Gianmarco Leone，Yien Ning Sophia Wong，et al.Nivolumab and ipilimumab for metastatic prostate cancer with an immunogenic signature:The NEPTUNES multi-centre two-cohort，biomarker-selected phase 2 trial.J Clin Oncol 42，2024(suppl 16;abstr 5013)
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