循环肿瘤DNA（ctDNA）是一种新型的液体活检方式，其可通过在乳腺癌患者的血液中，监测是否存在肿瘤特异突变的DNA，从而筛选出容易复发转移的高危乳腺癌患者，其预后判断价值已在多项研究中得到证实。2024年ASCO大会上，一项研究（摘要号：LBA507）通过对monarchE研究人群进行进一步分析，证实了ctDNA检测对HR+/HER2-、淋巴结阳性的高风险早期乳腺癌患者复发风险有一定的预测价值。《肿瘤瞭望》特邀中山大学孙逸仙纪念医院刘强教授进行介绍和点评。
编者按：循环肿瘤DNA（ctDNA）是一种新型的液体活检方式，其可通过在乳腺癌患者的血液中，监测是否存在肿瘤特异突变的DNA，从而筛选出容易复发转移的高危乳腺癌患者，其预后判断价值已在多项研究中得到证实。2024年ASCO大会上，一项研究（摘要号：LBA507）通过对monarchE研究人群进行进一步分析，证实了ctDNA检测对HR+/HER2-、淋巴结阳性的高风险早期乳腺癌患者复发风险有一定的预测价值。《肿瘤瞭望》特邀中山大学孙逸仙纪念医院刘强教授进行介绍和点评。
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《肿瘤瞭望》：请您分享下MonarchE研究中ctDNA对于HR+/HER2-、淋巴结阳性高危早期乳腺癌辅助治疗的预后价值。
刘强教授：6月3日下午，2024年ASCO大会上LBA507的研究数据公布。该研究分析了ctDNA检测和动力学在monarchE研究的HR+/HER2-、淋巴结阳性高危早期乳腺癌辅助治疗的预后价值。2023年ESMO大会上，MonarchE研究5年结果公布，研究结果显示，在意向治疗（ITT）人群中，相较内分泌治疗，接受阿贝西利联合内分泌治疗（阿贝西利+ET组）的患者5年IDFS率（无浸润癌复发率）绝对获益达到7.6%，IDFS（浸润癌复发）事件风险相对显著降低32%（83.6%vs 76.6%，HR 0.680，95%CI：0.599～0.772）。
目前，对于HR+/HER2-、淋巴结阳性高危的早期乳腺癌患者，用CDK4/6抑制剂进行强化辅助治疗已经成为标准，虽然MonarchE研究中5年IDFS绝对获益率高达7.6%，但还有相当一部分患者人群的生存没有得到改善，如何区分哪些患者为真正高危人群，也是临床和研究中经常面临的问题。基于此背景，LBA507从MonarchE研究选定的患者亚组（n=1397；阿贝西利+ET组，n=685；ET组，n=712）中分析样本，在研究治疗前（基线）以及治疗后第3、6或24个月时采集血液样本，使用个性化的、肿瘤信息指导的Signatera ctDNA检测（Natera，Inc）进行ctDNA检测，并且对匹配的原发肿瘤和正常组织进行全外显子测序（WES）。
在1397名患者中，65%（n=910）有足够的血浆样本进行了ctDNA检测以及肿瘤组织的WES检测（ctDNA队列）。MonarchE研究ITT人群IDFS事件率为18%，而ctDNA队列由于富集了发生IDFS的人群，其IDFS事件率为27%（阿贝西利+ET组为23%[101/438]；ET组为31%[146/472]）。
ctDNA队列910名患者中，有83%（758名）的患者在研究期间持续ctDNA状态呈现阴性，该ctDNA阴性人群只有15%发生了IDFS事件。而在ctDNA阳性的患者中，则有87%发生了IDFS事件。由此可见，ctDNA可以识别高危风险患者。
基线状态时有70名（7.7%）患者ctDNA为阳性，其中56例患者（80%）发生了IDFS事件，34例ctDNA持续阳性的患者均发生了IDFS事件，而24例ctDNA转阴的患者中仍有10名（42%）患者发生了IDFS事件，这提示我们，即使患者ctDNA由阳性变成阴性，我们也不能掉以轻心。进一步分析结果提示，82例患者基线状态ctDNA为阴性，但治疗过程中ctDNA呈现阳性，其IDFS事件发生率亦高达93%。在24个月的研究治疗期间，任何时候检测到ctDNA都预示不良预后。
MRD全称Minimal Residual Disease（微小残留病灶），通常指肿瘤患者接受有效治疗过后，但是常规影像学工具，螺旋CT、磁共振或者正电子扫描CT，无法发现肿瘤的影像学病灶，但通过分子检测技术（如ctDNA），能够从血液中看到残留的肿瘤细胞特异突变DNA，其阳性提示肿瘤的持续存在或复发可能。复发患者从ctDNA检测阳性到真正出现临床影像学的转移，平均时间为9～19个月，提示患者在该窗口期需要更加强有力而有效的治疗，才可能避免复发。
LBA507回顾性分析研究结果告诉我们：1、ctDNA检测能够明显的把真正具有高危复发风险的患者识别出来。2、如果ctDNA检测呈现阳性或者持续呈现阳性结果，则反映对当前治疗无效，需要及时更改方案。而对于HR+/HER2-的患者，因其肿瘤进展较慢，也给了我们更多进行强化治疗、个体化治疗的时间来改进方案，同时也可能进一步提高患者的治疗疗效。
总体而言，LBA507是目前针对HR+/HER2-乳腺癌患者开展的最大宗的ctDNA检测研究，系统地揭示了ctDNA检测状态能在一定程度上提前反映患者个体的肿瘤复发风险。我也相信，随着ctDNA检测价格下降和检测流程的标准化，将来在临床的应用会越来越广泛，也能帮助我们更为精准化、个体化地为患者提供有效的治疗方案。
刘强教授
教授、主任医师、研究员、博士生导师
中山大学孙逸仙纪念医院外科主任
逸仙乳腺肿瘤医院执行副院长、乳腺肿瘤中心主任、乳腺外科主任
ESO-ESMO年轻乳腺癌国际共识专家组成员
中国临床肿瘤学会乳腺癌专业委员会常务委员兼副秘书长
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国抗癌协会肿瘤分子医学专业委员会常务委员
广东省医学会乳腺病分会主任委员
中国普通外科杂志副主编和中华内分泌外科杂志副总编辑
新加坡国立大学外科博士，回国前任哈佛大学Dana Farber癌症中心讲师
主持多项国家级重大项目包括多项国自然重点项目和国际合作重点课题，率先开展液体活检和免疫联合治疗在乳腺癌的应用，并发起和制定中国首部年轻乳腺癌诊疗专家共识，2020年获人民日报社主办的“国之名医·优秀风范”荣誉称号。擅长乳腺癌的诊断、手术和综合治疗，尤其高难度保乳手术、年轻乳腺癌和三阴乳腺癌的个体化精准治疗。
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