刚刚闭幕的2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，公布了备受关注DESTINY-Breast06（DB-06）研究[1]的结果，新型抗HER2 ADC药物在HR+/HER2低表达（HER2-low及超低表达（HER2-ultralow）晚期乳腺癌人群均取得阳性结果。乳腺癌HER2获益人群范围扩展的同时，也给HER2检测提出了很大挑战。中山大学肿瘤防治中心孙鹏教授从病理学角度深入探讨了HER2检测的挑战与思考。
编者按：刚刚闭幕的2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，公布了备受关注DESTINY-Breast06（DB-06）研究[1]的结果，新型抗HER2 ADC药物在HR+/HER2低表达（HER2-low及超低表达（HER2-ultralow）晚期乳腺癌人群均取得阳性结果。乳腺癌HER2获益人群范围扩展的同时，也给HER2检测提出了很大挑战。中山大学肿瘤防治中心孙鹏教授从病理学角度深入探讨了HER2检测的挑战与思考。
乳腺癌HER2检测指南更新与解读
乳腺癌领域HER2的发现和应用，成为了改善HER2亚型患者预后至关重要的一步，而HER2检测和抗HER2治疗相互配合，为HER2+乳腺癌患者的抗HER2治疗筛选了获益人群。ADC药物自诞生以来，抗HER2治疗的局面已发生重大改变，HER2低表达乳腺癌约占所有乳腺癌的45%-55%[2-3]，传统的HER2二元分类，并没有适合HER2低表达乳腺癌的抗HER2治疗方案。
《CSCO乳腺癌诊疗指南2021》前瞻性地提出HER2表达三分类，在原有HER2阴性定义的基础上，将“HER 2免疫组织化学（IHC）1+或IHC 2+且原位杂交（ISH）未扩增”定义为HER 2低表达，而IHC 0定义为HER 2阴性[4]。随后发表的DESTINY-Breast04（DB-04）研究[5]，纳入既往接受过1-2线晚期化疗、内分泌难治性HR+/HER2低表达晚期乳腺癌患者，结果显示，无论HR状态如何，与TPC相比，T-DXd均可显著改善PFS和OS。至此HER2的检测分类进入三分类时代。
2023 ASCO-CAP在HER2检测指南更新版[6]中，也给出了报告HER2低表达的内容建议：
1.不使用“HER2低表达”作为报告内容，但描述HER2状态强调在出于临床需求或者实验目的时，可使用“HER2低表达”。
2.按照2018版ASCO/CAP HER2判读标准进行判读，建议报告HER2 IHC各个评分（0、1+、2+或3+），以确保可以临床医生识别符合新型ADC药物治疗标准的患者。
这次更新确认了先前的HER2报告建议，也强调IHC 0和1+结果的当前相关性，以及区分这些通常细微差异的最佳实践建议。
《CSCO乳腺癌诊疗指南2024》[7]提出，病理报告应客观报告HER2 IHC具体评分，由临床医师结合实际临床情况筛选适合新型ADC治疗的患者。这一观点依然适用于HER2超低表达的情况。
POST-ASCO HER2低表达与超低表达检测带来的挑战与思考
DB-06研究[1]纳入内分泌治疗后进展、未接受过化疗的HR+/HER2低表达[免疫组化（IHC）1+或2+/原位杂交（ISH）-）]或HER2超低表达（<10%浸润癌细胞呈不完整微弱膜染色）乳腺癌患者。新型抗HER2 ADC药物在HR+/HER2低表达（HER2-low及超低表达（HER2-ultralow）晚期乳腺癌人群均取得阳性结果。HER2获益的下限仍在不断探索中，后续DB-06的分析将会进行HER2超低表达界值的验证。
研究要求入组患者的HER2表达检测结果必须由中心实验室确认，以提高真正HER2 IHC1+或2+/ISH染色的患者参与研究的可能性。这样的入组条件，尤其是HER2超低表达，对于HER2 IHC检测提出了更高的要求和挑战。要实现这一诊断，对病理医师提出了非常严峻的考验。
因此，随着DB-06研究结果的公布，为HER2低表达与超低表达的检测带来了以下几点思考。
1.HER2超低表达的真实世界占比
不同数据库中，HER2 ultralow比例可能存在差异。国内HER2超低表达约为9%~25%[8-10]，DB-06研究报告的数据为约20%。造成这种差异的原因可能是在初期诊断中，HER2超低表达在原发肿瘤占比较低，但出现转移灶后，随着检测部位和次数的增加，导致HER2超低表达比例也随之增加。
2.是否需要筛选出HER2超低表达
临床前研究结果提示，HER2表达有一个下限，低于该下限，抗HER2治疗将无法获益[11]。因此，有必要筛选HER2无染色与超低表达人群。但按目前临床病理实践要求区分HER2-ultarlow为时过早。因为DB06研究主要观察人群还是HER2-low患者，HER2-ultarlow是探索性研究，样本量也受限，日后是否纳入扩充适应症，或是否认可作为伴随诊断仍属未知。
3.IHC是否适合筛选出HER2超低表达与HER2无染色
当前的IHC检测在精准量化HER2低表达或超低表达与无表达（HER2 0）方面存在挑战。IHC检测的设计初衷是为了区分HER2 IHC 3+与其他表达水平，因此用来辨识极低表达与无表达时，可能会存在明显的限制和不足。
RNA Scope、NGS及人工智能辅助检测是优化HER2超低表达和低表达检测的潜在新技术，但尚需要经过充分临床验证[12-13]。
4.影响HER2无染色和超低表达精准诊断的因素
判读一致性
HER2 IHC染色评分存在主观性以及观察者间和观察者内的差异性，从而影响HER2诊断的准确性和一致性，尤其在HER2表达水平较低的情况下。本中心数据显示，病理医师判断HER2超低表达的一致性约为30~40%。
异质性
影响HER2 0和低表达精准诊断的因素还包括空间和时间的异质性。目前尚无研究证实HER2 0与超低表达的异质性，但可以推测，相比HER2低表达，超低表达的异质性更强、稳定性更差，因此需要对复发/转移灶及治疗后残余病灶再次进行HER2检测，尤其既往检测为HER2 IHC 0的患者。
当然，其他检测前中后各要素均影响HER2的判读结果，包括组织冷缺血时间，固定时间，蜡块保存时间，切涂胶白片到染色之间的间隔时间，免疫组化检测平台及参数。这部分也更依赖于检测流程的标准化而得到改善。
总而言之，虽然DB06研究表明了HER2超低表达人群的获益趋势，但暂未报道HER2超低表达cut-off值等信息，未来需要进一步明确HER2超低表达是否会有更低的阈值。尽管目前未引入HER2超低表达作为新分类，但明确区分IHC纯0、IHC 0(有染色)和1+对于临床治疗决策具有重要意义，精准识别出HER2超低表达人群，在检测报告中体现，才能让这组患者获益。未来HER2检测报告形式也需要临床和病理的共同参与，才能贴近中国国情。在当前阶段，基于现有HER2 IHC检测技术和方法，改进检测流程，提升判读能力，减少假阴性和假阳性，推动HER2乳腺癌的精准检测，使更多乳腺癌患者获益，依旧是当前的主旋律。
参考文献
1.Curigliano G，et al.2024 ASCO.LBA1000.
2.Tarantino P，et al.J Clin Oncol.2020;38(17):1951-1962.
3.Miglietta F，et al.NPJ Breast Cancer.2021 Nov 24;7(1):149.
4.CSCO乳腺癌诊疗指南2021.
5.Modi S，et al.N Engl J Med.2022 Jul 7;387(1):9-20.
6.ASCO-College of American Pathologists Guideline Update[J].J Clin Oncol.2023 Aug 1;41(22):3867-3872.
7.CSCO乳腺癌诊疗指南2024.
8.ChenZ，et al Breast Cancer Res Treat.2023 Nov;202(2):313-323.
9.Hong Lv，et al.2023 SABCS:Poster PO4-26-08.
10.Tuluhong D，et al.Eur J Cancer Prev.2023Jul 1，32(4)377-387.
11.Ogitani et al Clin Cancer Res;22(20)2016.5103
12.LiX，et al.ModPathol.2023.doi:10.1016/jmodpat.2023.100408.
13.Tarantino P，et al.Nat Commun.2023 Nov 18;14(1):7496.
孙鹏教授
副主任医师、博士、硕士生导师
中山大学肿瘤防治中心、病理科副主任
中国抗癌协会病理专业委员会乳腺学组，委员
中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会肿瘤多学科诊断协作组，委员
中国老年保健协会乳腺癌专业委员会，常务委员
中国医学促进会乳腺疾病分会青委会，委员
广东省医师协会病理科医师分会青年专业组，副组长
广东省抗癌协会肿瘤病理专业委员会，委员
广州抗癌协会病理学与分子诊断专业委员会，常委
第十六届中国病理医师年会“杰出青年病理医师”
以第一/通讯作者在PNAS，EBioMedicine，Cancer Lett，Cancer Commun，Breast Cancer Res，Mod Pathol等期刊发表高水平论文
主持国家级和省级科研基金项目五项
CN-20240614-00004
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