三阴性乳腺癌（TNBC）对内分泌治疗和传统抗人表皮生长因子受体2（HER2）靶向治疗不敏感，既往化疗是其标准治疗选择；目前精准治疗靶点和更有效的治疗方式已成为TNBC临床努力的方向。在近期举行的ASCO年会上，徐兵河院士向全球汇报了中国原创新型TROP2 ADC用于晚期三阴性乳腺癌（TNBC）的Ⅲ期OptiTROP-Breast01研究结果，芦康沙妥珠单抗取得了6.7个月的mPFS、45.4%的ORR及显著的OS改善。《肿瘤瞭望》特邀研究参与者，湖南省肿瘤医院欧阳取长教授分享研究成果及意义，并展望未来布局，让更多患者获益。
编者按：三阴性乳腺癌（TNBC）对内分泌治疗和传统抗人表皮生长因子受体2（HER2）靶向治疗不敏感，既往化疗是其标准治疗选择；目前精准治疗靶点和更有效的治疗方式已成为TNBC临床努力的方向。在近期举行的ASCO年会上，徐兵河院士向全球汇报了中国原创新型TROP2 ADC用于晚期三阴性乳腺癌（TNBC）的Ⅲ期OptiTROP-Breast01研究结果，芦康沙妥珠单抗取得了6.7个月的mPFS、45.4%的ORR及显著的OS改善。《肿瘤瞭望》特邀研究参与者，湖南省肿瘤医院欧阳取长教授分享研究成果及意义，并展望未来布局，让更多患者获益。
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《肿瘤瞭望》：日前，您参与的Ⅲ期注册临床OptiTROP-Breast01研究在2024年ASCO大会上由徐兵河院士公布了最新数据，请您介绍一下该研究的情况。
欧阳取长教授：芦康沙妥珠单抗（SKB264）是继全球首个TROP2 ADC（SG）之后的中国首个原创TROP2 ADC，填补了国内TROP2 ADC的空白。在2022、2023 SABCS年会上，公布了其1/2期KL264-01研究结果，显示对于经治晚期TNBC，芦康沙妥珠单抗治疗的ORR为42.4%、mPFS为5.7个月，mOS为16.8个月。
本次披露的是由徐兵河院士牵头的Ⅲ期研究，这项OptiTROP-Breast01研究主要纳入既往至少接受过2线标准治疗（至少含1次晚期阶段的标准治疗）的不可切除的局部晚期或转移性TNBC患者，患者均为紫杉烷类经治后进展或不耐受。计划纳入254例患者，按1:1随机分组分别予以芦康沙妥珠单抗或医生选择的标准治疗方案（TPC），主要研究终点为独立审查委员会（IRC）评估的PFS，次要研究终点为研究者评估的PFS、ORR、DCR、DoR、OS等。
患者被随机分配到芦康沙妥珠单抗组（130例）和化疗组（133例）。两组基线均衡，符合当下的临床实践状况。数据截止至2023年11月30日，中位随访10.4个月患者，达到了主要终点PFS，根据BICR评估，芦康沙妥珠单抗组和化疗组的中位PFS分别为6.7个月和2.5个月，延长了近3倍；进展或死亡风险降低了68%（HR：0.32；95%CI：0.22～0.44；P＜0.00001）。
在TROP2 H评分＞200的患者亚组中，芦康沙妥珠单抗组和化疗组的中位PFS分别为8.3个月和2.3个月（HR 0.29；95%CI：0.19～0.46），延长近4倍；TROP2 H评分≤200的患者中，则分别为5.7个月和2.6个月（HR 0.35，95%CI：0.21~0.56）。芦康沙妥珠单抗组尚未达到中位OS（95%CI：11.2～NE），化疗组为9.4个月（95%CI：8.5～11.7），但已经跨越了OS的疗效界值，显著降低死亡风险47%（HR 0.53；95%CI：0.36～0.78；P=0.0005），取得了显著统计学意义和临床意义的改善。根据BICR评估，芦康沙妥珠单抗组和化疗组的客观缓解率分别为45.4%和12.0%，提高了近4倍。
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《肿瘤瞭望》：能否分享一下该研究中患者整体治疗的安全性如何？
欧阳取长教授：该研究整体安全性较好，临床不良反应临床易于管控，与化疗相似，最常见的是血液学不良反应。芦康沙妥珠单抗组和化疗组的最常见≥3级治疗相关不良事件为中性粒细胞计数下降（32.3%vs 47.0%）、贫血（27.7%vs 6.1%）和白细胞计数下降（25.4%vs 36.4%）。因TRAE导致治疗终止的比例较低，仅1.5%。
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《肿瘤瞭望》：您认为OptiTROP-Breast01研究对于乳腺癌治疗的现实意义和临床价值体现在哪些方面？
欧阳取长教授：Ⅲ期OptiTROP-Breast01研究的结果还是非常令人鼓舞的，首个中国原创TROP2 ADC芦康沙妥珠单抗创造了晚期三阴性乳腺癌二线及以上疗效新高度，该研究有以下几方面的亮点和临床意义。
首先，该研究对中国患者更具针对性，同时样本量目前最大，数据更充分，更接近中国乳腺癌患者临床实践。
其次，芦康沙妥珠单抗疗效全面超越现有标准疗法，包括化疗乃至已经进入临床实践的新型ADC。虽然缺乏ADC头对头比较，但从历史数据来看，芦康沙妥珠单抗获得疗效数据更佳：更高的ORR 45.4%、更长的mPFS 6.7个月，更低的HR 0.32，可显著降低疾病进展及死亡风险68%；虽然mOS尚未达到，但分析发现可显著降低死亡风险47%（HR 0.53）。而且，无论TROP2表达水平高低，患者均可显著获益。在安全性方面，芦康沙妥珠单抗以血液学等常见不良事件为主，整体安全性临床易于管控。
总之，首个中国原创TROP2 ADC芦康沙妥珠单抗的疗效已超越现有的标准治疗策略；同时，整体安全性较好，不良反应易于管控；将成为晚期TNBC二线及二线以上治疗的新选择。
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《肿瘤瞭望》：OptiTROP-Breast01取得如此亮眼的研究结果，芦康沙妥珠单抗在目前TNBC二线治疗中展现出首屈一指的效果。基于此，您对未来乳腺癌的研究和治疗有哪些展望？
欧阳取长教授：科伦博泰是全球少有的建立全面一体化ADC平台的药企，是首家将内部发现及开发的ADC候选药物许可予前十大生物制药跨国公司的中国公司，针对芦康沙妥珠单抗和其它几项临床前ADC药物，与默沙东达成了合计百亿美元的合作，由此可见芦康沙妥珠单抗不仅是国内第一个TROP2 ADC，而且还推广覆盖到了全球市场。其在乳腺癌领域的布局和数据已在国内ADC中处于领先地位，今年ASCO大会公布的OptiTROP-Breast01研究结果就是一大证据。
芦康沙妥珠单抗是首个中国原创、国际品质的TROP2ADC。靶向TROP2的人源化单克隆抗体，通过优化的连接子CL2A与自研的新型拓扑异构酶I抑制剂T030（KL600023）偶联而成。具有5个特点：第一、高亲和力和靶向效应，第二、高活性自研的新型拓扑异构酶I抑制剂T030，第三、稳定性和亲水性更好的连接子CL2A，第四、平均药物抗体比（DAR）高达7.4、第五、旁观者效应。
理想的ADC在循环中较稳定，在肿瘤部位可以快速、大量释放毒素。为此，科伦开发了两项独一无二的技术。第一、唯一抗体与连接子不可逆偶联，与连接子不会发生解耦。第二、毒素T030含甲基砜，与连接子的结合更加牢固。通过这两项技术创新，芦康沙妥珠单抗具备恰到好处的稳定性，降低脱靶毒性发生的风险，确保更多毒素在肿瘤部位释放。同时采取高DAR的设计策略，一个抗体最多可以携带近8个毒素T030，起到最大化抗肿瘤的作用。综上所述，芦康沙妥珠单抗通过创新的分子设计和技术，实现精准强效的杀伤肿瘤细胞，达到疗效和安全性的有效平衡。
芦康沙妥珠单抗从后线到前线全面布局TNBC治疗：①OptiTROP-Breast01研究针对二线及以上TNBC，该适应症已纳入CDE优先评审；②在一线治疗TNBC阶段，芦康沙妥珠单抗正在探索联合或不联合免疫治疗的效果。③在新辅助或辅助治疗阶段，芦康沙妥珠单抗联合免疫治疗对比TPC的3期研究（Non-pCR辅助治疗的3期研究）也在探索中。这一布局与SG在TNBC的研究布局相比旗鼓相当，而另一热点TROP2 ADC——Dato-Dxd在二线及以上治疗据了解尚无3期研究计划。随着芦康沙妥珠单抗在各线治疗的研究数据进一步完善和公布，相信会给中国mTNBC患者带来更多更好的治疗选择。
芦康沙妥珠单抗针对HER2阴性乳腺癌的全程治疗正在开展大量研究进行验证，志在改变治疗格局。芦康沙妥珠单抗用于经过多线治疗的HR+/HER2-mBC患者，展现出了令人鼓舞的抗肿瘤活性且安全性良好，不良反应可管理；2023 ESMO大会上公布了初期结果，芦康沙妥珠单抗治疗该类患者的mPFS为11.1个月，ORR为36.8%。芦康沙妥珠单抗的临床研究设计思路是基于药物作用机制，从篮子研究开始设计可能的方案及适用人群，再对优势组予以扩展，并从后线推向前线，提高了创新药物临床研究的效率，为未来创新药物研发提供了指导思路。
欧阳取长教授
湖南省肿瘤医院乳腺内科主任，主任医师，医学博士，硕士研究生导师
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会常务委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国医师协会肿瘤专业委员会乳腺癌学组常务委员
国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会委员
国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会乳腺学组副组长
湖南省医学会肿瘤内科学专业委员会主任委员兼乳腺癌学组组长
湖南省妇幼保健与优生优育协会妇科与乳腺肿瘤防治专业委员会主任委员
Journal of Clinical Oncology中文版编委
《肿瘤药学》副主编
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