曾经，晚期三阴性乳腺癌（TNBC）的全身治疗仅有化疗，治疗效果差强人意。如今，随着靶向、免疫、抗体偶联药物（ADC）等治疗手段的发展，晚期TNBC治疗也迎来了长足的进步。本文中，复旦大学附属肿瘤医院曹君教授回顾了一例治疗跨度超过14年的TNBC患者，详细剖析患者从早期到晚期的治疗经过，尤其是TNBC晚期治疗进展后，Trop-2 ADC戈沙妥珠单抗（SG）为患者带来新的机遇，PFS已经超过21个月仍在随访中。此类新型ADC的疗效和安全性优势明显，可作为晚期TNBC二线治疗的优选，有效延长患者生存，使TNBC实现慢病管理成为可能。
编者按：曾经，晚期三阴性乳腺癌（TNBC）的全身治疗仅有化疗，治疗效果差强人意。如今，随着靶向、免疫、抗体偶联药物（ADC）等治疗手段的发展，晚期TNBC治疗也迎来了长足的进步。本文中，复旦大学附属肿瘤医院曹君教授回顾了一例治疗跨度超过14年的TNBC患者，详细剖析患者从早期到晚期的治疗经过，尤其是TNBC晚期治疗进展后，Trop-2 ADC戈沙妥珠单抗（SG）为患者带来新的机遇，PFS已经超过21个月仍在随访中。此类新型ADC的疗效和安全性优势明显，可作为晚期TNBC二线治疗的优选，有效延长患者生存，使TNBC实现慢病管理成为可能。
病例介绍
患者女性，59岁，绝经5年。
▌主诉
右乳腺癌术后11年余，胸闷进行性加重1月余
▌现病史
2010年6月，患者于外院右乳穿刺，病理：（右乳）浸润性导管癌；免疫组化：ER（-/+，个别细胞阳性），PR（-），neu（-），Ki67（+）约60%。
外院予以4个周期新辅助化疗（多西他赛＋奥沙利铂），后行右乳腺癌改良根治术，术后病理：浸润性导管癌，II级，腋窝淋巴结4/24阳性，脉管癌栓（+）；ER（-），PR（-），Her2（++）/FISH（-），Ki-67（+）＜5%。
术后予以4个周期EC（表柔比星联合环磷酰胺）辅助化疗，辅助放疗25次。
DFI=11年。
2021年5月出现胸闷，伴活动后气促，呈进行性加重，至我院就诊，完善以下辅助检查。
胸部CT（2021年6月）：右乳术后胸骨转移伴周围软组织增厚。左锁骨上及纵隔疑有肿大淋巴结。左侧胸腔大量积液，左肺不张。左肺上叶胸膜下微小结节同前。
全身PET/CT（2021年6月）：右乳术后，左侧锁骨区、内乳、主动脉弓旁、左侧膈上多发淋巴结转移；左侧胸膜转移伴同侧大量胸腔积液，左肺膨胀不全；胸骨转移；心包少量积液。
左锁骨上淋巴结穿刺（2021年6月）：转移性腺癌，结合免疫组化，符合乳腺癌转移；免疫组化：ER（-），PR（-），Her2（++）/FISH（-），Ki-67（+）约70%。
▌入院诊断
右乳癌术后，骨、淋巴结转移，胸腔积液
▌晚期一线治疗
入院后，予以帕博利珠单抗＋白蛋白结合型紫杉醇（ABX）＋顺铂（DDP）治疗6周期（临床研究），后予以帕博利珠单抗维持治疗，期间定期使用双膦酸盐骨修复治疗。
一线治疗不良事件：第1周期化疗后出现4度粒缺，伴发热39.3℃，胸部CT示左肺炎（图1），予以抗炎治疗后恢复；第2周期化疗减量20%；纳差1度，乏力1度。
图1.一线化疗1周期后胸部CT示左肺炎
2022年5月再次出现胸闷气促。
2022年6月胸部CT示右乳术后改变，左锁骨区、纵隔多发淋巴结转移；较前增多、增大，；左侧胸腔积液伴左肺部分膨胀不全；右肺胸膜下治疗后改变同前；胸骨转移大致同前；右侧锁骨骨质密度局部稍欠均同前，考虑PD。
一线治疗评价：最佳疗效PR；PFS1＝12个月。
▌晚期二线治疗
介入科会诊认为该患者淋巴结穿刺活检困难，遂行左侧胸腔积液穿刺引流，胸水细胞块病理：见恶性肿瘤细胞，诊断为癌，倾向腺癌；免疫组化：ER（-），PR（-），HER2（1+），Ki-67（+）约30%。二次复发明确，伴癌性胸水，拟接受二线治疗。
二线治疗前（2022年7月）患者再次出现高热，于外院诊断肺炎（图2）。抗炎治疗3周后，肺炎有所好转（图3），体温恢复。
图2.二线治疗前胸部CT示左肺炎
图3.抗炎治疗3周后胸部CT示左肺炎好转
二线治疗思考：
患者为HER2低表达型TNBC，一线免疫联合化疗1年后二次复发进展。既往一线化疗后出现严重的粒缺伴发热和肺炎，考虑化疗耐受性差，遂选择血液毒性更小的新型ADC。在诸如ABC7等共识指导发布之前，2021年报道ASCENT研究[1-2]的SG和2022年ASCO报道DB-04研究[3]的T-DXd作为并行可选方案考量。但患者在治疗期间反复出现肺炎，而间质性肺病/肺炎（ILD/p）是T-DXd治疗中广受关注的特殊不良事件，遂从安全性角度考虑选择戈沙妥珠单抗（SG）该患者治疗用药，且2022年ESMO-BC报道ASCENT研究的事后分析[3]也进一步显示，SG在晚期三阴性乳腺癌人群的PFS和OS获益不受HER2表达状态影响。此外，SG的不良事件以腹泻、中性粒细胞减少为主，ILD/p极其罕见；而且腹泻、中性粒细胞减少的临床处理经验成熟，ASCENT研究的安全性事后分析[4]显示，SG治疗相关腹泻和中性粒细胞并不影响患者PFS和OS预后。基于上述考虑，选择SG作为本例患者二线治疗。
2022年8月起，患者接受戈沙妥珠单抗单药二线治疗，1周期后胸闷气喘明显好转，治疗2周期后（2022年9月）胸部CT：左锁骨区、纵隔多发淋巴结转移，部分较前减小（图4）；左侧胸腔积液伴左肺部分膨胀不全较前好转（图5）；左肺胸膜下治疗后改变可能同前；胸骨转移同前相仿；右侧锁骨骨质密度局部稍欠均同前相仿。
SG治疗2周期后疗效评价PR。
图4.纵隔淋巴结（左：基线；中：2周期后；最近一次复查）
图5.左侧胸腔积液（左：基线；中：2周期后；最近一次复查）
肿瘤标志物（CA15-3、CEA、CA125）如图6所示：
图6.SG二线治疗前后的肿瘤标志物
安全性评价：耐受性良好，纳差1度，乏力1度，中性粒细胞下降2度，脱发2度。
二线治疗评价：最佳疗效PR；PFS2未达到（随访＞21个月）；OS未达到（随访＞35个月）。
病例点评
TNBC是公认难治、易转移、预后差的乳腺癌亚型。因TNBC缺乏致癌靶点、受体均为阴性，对靶向和内分泌治疗不敏感；加之其恶性程度高、侵袭性强、易向淋巴结及内脏转移，故而预后极差[5]。以往晚期TNBC全身治疗以化疗为主，中位OS不足1年，5年生存率不足20%[6]。几年来，免疫检查点抑制剂及抗体偶联药物（ADC）已成为TNBC的有效治疗手段。
本例患者为HER2低表达型TNBC，一线免疫治疗发生较为严重的粒缺伴发热和肺炎等不良事件，二线治疗不能耐受化疗。在新型ADC的选择中，二次复发就诊时已报道了ASCENT和DB-04两项3期临床试验，均可作为此类患者的治疗选择。T-DXd治疗存在ILD/p方面的顾虑，在管理经验不足以及有肺炎病史的情况下，临床应用需审慎。ASCENT研究在晚期TNBC中疗效和安全性已得到证实，两项ASCENT研究事后分析[3-4]的报道，更增加了临床医生使用SG的信心：一方面是不同HER2表达水平（包括HER2低表达和零表达）的患者均可从SG治疗中带来显著的PFS和OS获益；二是腹泻和中性粒细胞这些SG常见的不良事件并不会对PFS和OS带来影响（图7），因其临床处理经验丰富。
图7.ASCENT事后分析：腹泻和中性粒细胞对PFS和OS均无影响
在一系列循证医学证据的推动下，美国食品药品监督管理局（FDA）和中国国家药品监督管理局（NMPA）已陆续批准SG用于二线及以上治疗mTNBC[7-8]。这些研究公布后，ABC7晚期乳腺癌专家共识投票中，有90.5%（38/42）的专家赞成SG应该早于T-DXd使用（图8）；而NCCN指南则将SG推荐作为晚期TNBC二线治疗的1类优选方案，而且不受HER2表达状态的限制（图9）[9]。在国内，最新版的2024年CBCS指南推荐戈沙妥珠单抗作为TNBC后线治疗选择，且不需常规检测TROP-2（图10）[10]；2024版的CSCO指南则将戈沙妥珠单抗作为晚期TNBC解救治疗唯一推荐的新型ADC（图11）[11]。这些指南共识的更新，再次印证了本例患者在此前的治疗选择是合理的，戈沙妥珠单抗可作为晚期TNBC二线治疗的优选。我们也期待有更多的证据能够为新型ADC序贯治疗带来更多指导。
图8.ABC7专家共识投票
图9.2024年V1版NCCN指南
图10.2024版CBCS指南
图11.2024版CSCO指南
参考文献
[1]Bardia A，Hurvitz SA，Tolaney SM，et al.Sacituzumab Govitecan in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer.N Engl J Med.2021;384(16):1529-1541.doi:10.1056/NEJMoa2028485
[2]Bardia A，et al.Sacituzumab govitecan(SG)versus treatment of physician’s choice(TPC)in patients(pts)with previously treated，metastatic triple-negative breast cancer(mTNBC):Final results from the phase 3 ASCENT study.2022 ASCO.Abatract 1071
[3]Modi S，Jacot W，Yamashita T，et al.Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer.N Engl J Med.2022;387(1):9-20.doi:10.1056/NEJMoa2203690
[4]Hurvtiz A，Bardia A，Punie K，et al.Sacituzumab govitecan(SG)efficacy in patients with metastatic triple-negative breast cnacer(mTNBC)by HER2 immunohistochemistry(IHC)status:findings from the phase 3 ASCENT study.Presented at:European Society for Medical Oncology[5]Breast Cancer Congress 2022.May 3-5，2022;Berlin，Germany
Geurts V，Kok M.Immunotherapy for Metastatic Triple Negative Breast Cancer:Current Paradigm and Future Approaches.Curr Treat Options Oncol.2023;24(6):628-643.doi:10.1007/s11864-023-01069-0
[6]Hsu JY，Chang CJ，Cheng JS.Survival，treatment regimens and medical costs of women newly diagnosed with metastatic triple-negative breast cancer.Sci Rep.2022;12(1):729.Published 2022 Jan 14.doi:10.1038/s41598-021-04316-2
[5]Evandro de Azambuja，Flavia Jacobs，Matteo Lambertini et al.Relationship of Diarrhea and Neutropenia Events With Outcomes in Patients With Metastatic Triple-Negative Breast Cancer（mTNBC）Treated With Sacituzumab Govitecan（SG）:Post hoc Analysis From the Phase 3 ASCENT Study.Poster 198P.2023 ESMO BC.
[7]FDA grants accelerated approval to sacituzumab govitecan-hziy for metastatic triple negative breast cancer.Accessed April 2023.Available at:https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-sacituzumab-govitecan-hziy-metastatic-triple-negative-breast-cancer
[8]进口药品——“国药准字SJ20220015”基本信息.Accessed April 2023.Available at:https://www.nmpa.gov.cn/datasearch/search-info.html?nmpa=aWQ9ODczZDVjNjVmYjgxNTA4MjJiYzJiMzhhNjVjYzYwMWQmaXRlbUlkPWZmODA4MDgxODNjYWQ3NTAwMTg0MDg4NjY1NzExODAw
[9]NCCN Guidelines Version 1.2024.Invasive Breast Cancer
[10]中国抗癌协会乳腺癌专业委员会，中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组，邵志敏.中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2024年版)[J].中国癌症杂志，2023，33(12):1092-1186.DOI:10.19401/j.cnki.1007-3639.2023.12.004.
[11]中国临床肿瘤学会（CSCO）指南工作委员会.CSCO乳腺癌诊疗指南（2024）.人民卫生出版社
曹君教授
复旦大学附属肿瘤医院
乳腺及泌尿肿瘤内科
副主任医师
上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员
上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员
上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会委员
上海市女医师协会乳腺专委会委员
中国医药教育协会肿瘤转移专业委员会委员
中国女医师协会乳腺专委会委员
长江学术带乳腺联盟（YBCSG）委员
《中国癌症杂志》审稿专家
参与编写《肿瘤科常见诊疗问题问答》、《乳腺肿瘤治疗学》、《肿瘤内科治疗手册》、《肿瘤内科化疗方案手册》等多部书籍
CN-TRO-0171
京公网安备 11010502033352号