根据2024年ASCO年会期间发表的III期CROWN试验（NCT03052608）的5年随访数据，在接受洛拉替尼（lorlatinib）一线治疗的晚期ALK阳性肺癌患者中，观察到迄今报道的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）中最长的无进展生存期。
根据2024年ASCO年会期间发表的III期CROWN试验（NCT03052608）的5年随访数据，在接受洛拉替尼（lorlatinib）一线治疗的晚期ALK阳性肺癌患者中，观察到迄今报道的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）中最长的无进展生存期。
CROWN研究纳入了未接受过转移性疾病全身治疗的IIIb/IV期ALK阳性NSCLC患者，以1∶1的比例将患者随机分组，分别接受洛拉替尼（100 mg，每日一次）或克唑替尼（250 mg，每日2次）治疗。本研究的主要终点是通过盲法独立中心审查(BICR)确定的无进展生存（PFS），次要终点包括总生存（OS）、研究者确定的PFS、安全性和客观缓解率（ORR）等。本研究最初结果于2020年报告，经过18个月随访，主要终点结果为阳性，HR为0.28[95%CI:0.19~0.41]，洛拉替尼组未达到中位PFS。根据这些初步结果，洛拉替尼（2021年3月）在全球被批准用于一线治疗。
2024 ASCO报道的研究结果显示，洛拉替尼组（n=149）和克唑替尼组（n=147）的中位PFS为未达到（NR）和9.1个月（HR=0.19；95%CI:0.13~0.27），5年PFS率分别为60%和8%，PFS的中位随访时间分别为60.2个月（95%CI:57.4~61.6）和55.1个月（95%CI:36.8~62.5）。洛拉替尼组未报告新的安全性信号。“这些结果代表了迄今为止在ALK阳性肺癌中报道的最显著的PFS获益。OS的随访正在进行中，”澳大利亚墨尔本peter MacCallum癌症中心的内科肿瘤学家Benjamin Solomon在CROWN数据报告中说。
图1.研究者评估ITT人群的PFS
不论是否有脑转移、种族、性别、年龄和吸烟状况如何，第三代ALK-TKI洛拉替尼治疗都使各亚组患者获益。对于基线时有脑转移的患者，洛拉替尼组（n=35）和克唑替尼组（n=38）的中位PFS分别为NR和6.0个月（HR=0.08；95%CI:0.04~0.19）。对于基线无脑转移的患者，洛拉替尼组（n=114）和克唑替尼组（n=109）的中位PFS分别为NR和10.8个月（HR=0.24；95%CI:0.16~0.36），5年PFS率分别为63%和10%。
此外，在基线有或无脑转移的情况下，洛拉替尼组的至颅内进展时间均超过克唑替尼组。在已有脑转移患者中，洛拉替尼组的至颅内进展的中位时间为NR，克唑替尼组为7.2个月（HR=0.03；95%CI:0.01~0.13）。在无脑转移患者中，两组的中位至颅内进展时间分别为NR和23.9个月（HR=0.05；95%CI:0.02~0.13），96%和27%的患者在5年时未发生颅内进展。
图2.基线有或无脑转移的至颅内进展时间
由于大约25%的ALK阳性NSCLC患者在基线时有脑转移，进行性CNS受累仍然是一个受关切的问题。Dr.Solomon说：“CROWN研究的这些结果表明，洛拉替尼不仅能够阻止已有脑转移的进展，而且能够阻止或延缓新脑转移的出现。洛拉替尼一线治疗的全身疗效和颅内疗效数据显示，其为晚期ALK阳性NSCLC患者的预后带来前所未有的改善。"
专家点评
Benjamin Solomon
David R.Spigel
“CROWN研究中洛拉替尼的PFS非常出色，其他药物还没有报告过这种级别的持久PFS，”萨拉坎农研究所的医学肿瘤学家和首席科学官David R.Spigel在CROWN研究数据讨论中补充说。
克唑替尼的使用是本研究的一个局限性，因为该药物在美国已基本停用，尽管其他国家的临床医师仍在使用克唑替尼。相反，美国医生更经常使用第二代ALK抑制剂，如阿来替尼和布格替尼。
关于洛拉替尼与其他ALK抑制剂的比较，不应该进行跨试验比较，但临床医师需要为患者决定治疗方案时，很难不比较疗效数据。
“洛拉替尼的关键特征是它的CNS穿透性，但它也能够真正覆盖导致对其他ALK抑制剂耐药的突变，”Dr.Solomon谈到不同ALK抑制剂的差异时说。"我们没有看到洛拉替尼治疗在ALK激酶域出现继发性突变，我认为这一点与CNS穿透性共同驱动了洛拉替尼的治疗获益。"
在讨论洛拉替尼是否应在两种二代ALK抑制剂前优先使用时，Dr.Spigel表示，这三种药物的安全性不同，包括洛拉替尼有胆固醇毒性和认知毒性，而其他药物没有。Dr.Spigel说：“不是所有患者都能坚持到下一线治疗，所以最好的药物应该先使用。临床医生治疗患者时面对的问题是如何利用这些药物对患者进行最佳管理。”
参考文献：
Solomon BJ，Liu G，Felip E，et al.Lorlatinib vs crizotinib in treatment-naïve patients with advanced ALK+non-small cell lung cancer:5-year progression-free survival and safety from the CROWN study.J Clin Oncol.2024;42(suppl 17):LBA8503.doi:10.1200/JCO.2024.42.17_suppl.LBA8503
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