近年来，以奥拉帕利为代表的PARP抑制剂正在不断探索携带HRR突变乳腺癌患者的最佳治疗时机和治疗模式。DOLAF是一项国际Ⅱ期研究，旨在评估三联疗法奥拉帕利、度伐利尤单抗和氟维司群联合治疗在ER+/HER2-mBC患者中的疗效。2024年ESMO BC大会上，该研究结果公布，肿瘤瞭望特邀大连医科大学附属第二医院李曼教授对该项研究进行介绍和点评。
作者：李曼，胡烨
编者按：近年来，以奥拉帕利为代表的PARP抑制剂正在不断探索携带HRR突变乳腺癌患者的最佳治疗时机和治疗模式。DOLAF是一项国际Ⅱ期研究，旨在评估三联疗法奥拉帕利、度伐利尤单抗和氟维司群联合治疗在ER+/HER2-mBC患者中的疗效。2024年ESMO BC大会上，该研究结果公布，肿瘤瞭望特邀大连医科大学附属第二医院李曼教授对该项研究进行介绍和点评。
研究简介
179O-国际Ⅱ期DOLAF试验：三联疗法奥拉帕利、度伐利尤单抗和氟维司群联合治疗ER+/HER2-mBC
研究背景：
DOLAF研究旨在评估奥拉帕利（PARP抑制剂）、度伐利尤单抗（免疫检查点抑制剂）和氟维司群（选择性ER降解剂）联合治疗在ER+/HER2-转移性乳腺癌（mBC）患者中的疗效和安全性。
研究方法：
入组人群：患者需为接受过至少一线内分泌治疗（包括CDK4/6抑制剂）和不超过一线化疗的ER+/HER2-mBC患者，且携带同源重组修复（HRR）基因的体细胞或生殖系致病性变异（PV），或微卫星不稳定性（MSI）状态。
研究采用Simon两阶段设计，旨在确定24周无进展生存率（24w PFSR）是否高于50%。主要终点为24w PFSR，次要终点为安全性、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和客观反应率（ORR）。
研究结果：
研究纳入172名乳腺癌患者，gBRCA1/2突变是最常见的HRR基因变异，占39%，其次是ATM/ATR（16%）、FANCA（12%）、PALB2（9%）和CHEK2（6%）。
总体随访时间的中位数为24.6个月（95%CI，19.3-28），24w PFSR为66%，中位PFS为9.3个月（95%CI：7.5～12.7个月），中位OS为30个月（95%CI：26.6～未达标[NR]），ORR为41%（95%CI：33.5%～49.3%）。
亚组结果分析表明：
先前确诊过胚系gBRCA突变的人群中，24w PFSR为76.3%（95%CI：63.4%～86.4%），中位PFS为12.6个月（95%CI：8.2～16.7），中位OS为29.3个月（95%CI：22.2～NR），ORR为57.1%（95%CI：44%～69.5%）。
伴有其他HRR突变或MSI-H的患者中，24w PFSR为67.3%（95%CI：52.9%～79.7%），中位PFS为9.2个月（95%CI：7.2～16.4），中位OS为29.5个月（95%CI：26.6～NR），ORR为37.7%（95%CI：24.8%～52.1%）。
对于仅在非HRR和非MSI可作用基因中发生突变的患者，24w PFSR为51.2%（95%CI：35.1%～67.1%），中位PFS为7.3个月（95%CI：5.3～10.8），中位OS为30.0个月（95%CI：18.7～NR），ORR为23.3%（95%CI：11.8%～38.6%）。
在安全性方面，最常见治疗相关不良反应（TRAE）为恶心（64%）和乏力（53%），整个研究期间未观察到毒性警告。
研究结论：
在内分泌耐药的ER+/HER2-mBC中，若伴有对PARP抑制剂敏感潜在分子表型，度伐利尤单抗联合奥拉帕利和氟维司群联合应用展现出较好的临床效果，并具有可接受的毒性特征。
专家点评
激素受体阳性（HR）乳腺癌约占晚期乳腺癌的65%～70%，虽然多数患者会从内分泌治疗中获益，但几乎所有的HR+乳腺癌患者最终都会出现疾病进展。研究发现约12%的转移性乳腺癌患者会伴有同源重组修复缺陷（homologous recombination deficiency，HRD）[1]，主要由HRR相关基因胚系突变导致，HRR是DNA双链断裂的首选修复方式。
HRR相关基因包括BRCA1/2、PALB2、CHEK2、ATM、FANCA等，同源重组修复缺陷临床检测与应用专家共识（2021版）指出，乳腺癌患者中HRR相关基因突变频率为12～24%，研究发现5%～10%的乳腺癌患者携带BRCA1/2突变，在年龄≤30岁的女性乳腺癌患者群体，PALB2突变的频率很高（1.85%，P<0.0001）[2]。
奥拉帕利是全球首个上市PARP抑制剂，其能阻断HRR缺陷的细胞/肿瘤中DNA损伤修复通路，通过“合成致死”同源重组修复缺陷机制抑制肿瘤细胞的生长。NCCN指南推荐，HR+/HER2-伴内脏危象或内分泌难治性的复发不可切除或Ⅳ期乳腺癌患者若检出BRCA1/2胚系突变，一线治疗首选药物为奥拉帕利、他拉唑帕利；在TBCRC 048[3]研究，奥拉帕利在PALB2胚系突变晚期乳腺癌中的ORR可以达到82%。
但并非所有同源重组缺陷的肿瘤患者均能对PARP抑制剂响应，其他HRR基因突变是否会从PARP抑制剂中获益尚未有明确的答案，针对这部分人群有效的治疗手段仍在探索中。近些年以奥拉帕利为代表的PARP抑制剂正在用于不断探索携带HRR突变乳腺癌患者的最佳治疗时机和治疗模式，如PARP抑制剂联合免疫治疗、抗血管生成抑制剂等组合疗法。
HER2阴性或/和伴HRD的患者多伴有微卫星高度不稳定（MSI-H）。正如受过的伤会在身上留下伤痕。无法正确修复的DNA损伤同样会在整个基因组层面留下“瘢痕”。通过检测基因组层面留下的痕迹，便可以评估修复缺陷的程度。MSI-H其本质就是错配修复缺陷（MMRD）留下的痕迹。研究显示转移性乳腺癌患者相比原发非转移性更具MSI-H（1.9%vs 0.4%）和肿瘤突变负荷高（TMB-H）（16.2%vs 5.4%）特征，提示免疫治疗获益的可能性。
目前，在三阴性乳腺癌中已有一些小样本的临床实验探索了PARP抑制剂联合免疫治疗组合方案的疗效。I-SPY2研究显示，奥拉帕利联合度伐利尤单抗和化疗的新辅助方案能够显著改善HER2阴性患者的病理完全缓解（pCR）率（37%vs.20%）[4]。MEDIOLA研究入组了34例BRCA1/2突变的HER2阴性转移性乳腺癌患者，探究了联合使用奥拉帕利和度伐利尤单抗两种药物的疗效，结果发现12周时的疾病控制率达到了80%[5]。上述多项研究结果初步展现了PARP抑制剂联合免疫治疗的组合方案在三阴性乳腺癌中的潜在临床优势，同时，PARP抑制剂联合CDK4/6抑制剂治疗方案的临床实验正在初步探索中，但总的来说，在伴有gBRCA突变的HR阳性的这部分乳腺癌患者群体中，相关的治疗格局尚未完全明了，仍值得期待。
那么对于如何从中筛选出对PARP抑制剂联合免疫治疗响应的人群，能够使HR阳性的晚期乳腺癌患者获益，DOLAF研究也给我们带了一个全新的理念和期待，即HR阳性乳腺癌患者这部分“冷”肿瘤的患者，尤其是伴有HRD和或MSI-H的这部分人群，我们要进行更精确的筛选。随着更多循证医学的证据结果，应用PARP抑制剂联合免疫治疗和内分泌治疗的三联疗法或许能真正筛选出这部分受益人群，当然，DOLAF的研究结果既给我们信心，也启示我们精准治疗任重而道远，我们需要更多的探索来真正地通过精准治疗为广大乳腺癌患者带来临床获益。
在安全性方面，我们也看到该联合疗法恶心和乏力最为常见，AE临床常见且易于管理，提示安全性良好，但具体哪种亚组乳腺癌患者能够获益最大，也让我们期待DOLAF研究及更多的研究结果能够带来更充足的循证依据，指导临床治疗。
参考文献：
[1]Nguyen，L.，J，W.M.M.，Van Hoeck，A.&Cuppen，E.Pan-cancer landscape of homologous recombination deficiency.Nat Commun 11，5584，doi:10.1038/s41467-020-19406-4（2020）.
[2]Tung NM，Robson ME，Ventz S，Santa-Maria CA，et al．TBCRC 048:Phase II Study of Olaparib for Metastatic Breast Cancer and Mutations in Homologous Recombination-Related Genes.J Clin Oncol.2020 Dec 20;38（36）:4274-4282
[3]Wu Y，Ouyang T，Li J，et al.Spectrum and clinical relevance of PALB2 germline mutations in 7657 Chinese BRCA1/2-negative breast cancer patients[J].Breast Cancer Res Treat，2020，179（3）:605-614.
[4]3.Lajos Pusztai，Hyo S.Han，Christina Yau，et al.Evaluation of durvalumab in combination with olaparib and paclitaxel in high-risk HER2 negative stage II/III breast cancer:results from the I-SPY 2 TRIAL.2020 AACR，Session VCTPL01，CT011
[5]Domchek SM，Postel-Vinay S，Im SA，et al.Olaparib and durvalumab in patients with germline BRCA-mutated metastatic breast cancer（MEDIOLA）:an open-label，multicentre，phase 1/2，basket study.Lancet Oncol.2020 Sep;21（9）:1155-1164.
李曼
医学博士，教授，博士研究生导师
大连医科大学附属二院肿瘤内科主任
辽宁省百千万人才百人层次
中国肿瘤临床学会理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
辽宁省医学会肿瘤分会副主任委员
辽宁省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
辽宁省抗癌协会肿瘤转移委员会候任主任委员
大连市医学会肿瘤分会主任委员
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