编者按：乳腺疾病是女性发病率最高的疾病，乳腺癌是威胁女性健康的首位恶性肿瘤。从对乳腺癌患者的“一刀切”到基于患者的“个体化治疗”，数百年来，对于乳腺癌患者的治疗，我们从未停止探索。在2024年南北汇上，复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授带来了《聚力分型精准，引领诊疗变革——乳腺癌精准诊疗新模式》的报告，本文将进行介绍。

 

 

 

 

最初认为乳腺癌是局部区域疾病，以手术治疗为主。直到1894年，William Halsted创立了乳腺癌根治术（Halsted术式），与之前的手术方法比较，这种新手术方法提高了有效率、降低了周围组织的癌症复发，成为乳腺癌治疗史中重要的里程碑事件。

 

逐渐认识到乳腺癌是全身性疾病，系统性化疗可以带来患者疗效改善。20世纪70年代，Bernard Fisher教授和Veronesi教授同时发现乳腺癌可同时发生淋巴结和血液转移，并由此认识到乳腺癌是全身性疾病，系统性化疗能带来患者疗效的改善。

 

 

“一刀切”全身治疗获益有限，催生分子分型研究。上世纪末，美国知名的生物学者Charles M.Perou根据乳腺癌的表达谱进一步进行“分子分型”，将其分成了Luminal型、三阴性型和HER2阳性型，并基于乳腺癌分子分型开展相应治疗，其中HER2阳性乳腺癌预后显著改善，其他亚型预后提升有限。

 

 

未来，乳腺癌的治疗模式将走向分型精准治疗。乳腺癌分型精准治疗是指在进一步分子分型基础上再进行亚分型或者是在亚分型中找到特有的靶点并进行相对应的治疗。这一模式具有“人群广覆盖，治疗高特异”的特点，未来有望改变患者的治疗模式。

 

 

乳腺癌的发病有明显的年龄、人种和地域等方面的差异。例如，我国的乳腺癌患者高危发病年龄段较欧美国家有明显差异，欧美国家三分之二的乳腺癌发生在女性绝经后的阶段，并且呈现出随着年龄的增加乳腺癌发病率也有相应升高的态势。而在我国情况则不相同，我国的乳腺癌发病情况呈现出“双峰”特征：45～55岁为一个发病高峰，65～75岁为另一个发病高峰。与欧美国家相比，我国乳腺癌患者存在一定区别。

 

此外，目前的多组学队列以高加索裔人种为主，缺乏大样本中国人群队列。同时，由于目前的多组学队列也有缺乏大样本蛋白组、代谢组等多组学数据的不足之处，多组学结果难以应用于临床。因此，制定适合中国人群的乳腺癌精准诊疗策略十分必要。

 

在此背景下，复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授和江一舟研究员团队与国内专家学者经过五年的不懈努力，系统地分析了他们的基因组、转录组、蛋白质组、代谢组学、放射组学和数字病理学等特征，在前期三阴性乳腺癌多组学图谱的基础上更进一步，建立了迄今为止规模最大的中国乳腺癌多组学自然队列，全面揭示了中国乳腺癌分子特征（中国人群乳腺癌多组学图谱CBCGA）。

 

 

该队列是目前样本量最大的亚裔队列，也是目前多组学维度最全的队列，具有亚裔乳腺癌独特的多组学特征，能够融合多组学靶点，鉴定临床诊疗新线索。

 

 

通过对该研究患者人群进行分析，结果显示，与欧美乳腺癌患者相比，中国乳腺癌患者AKT1突变频率更高（6.4%vs 2.5%，FDR=0.032）；同时，在乳腺癌各个亚型中，Luminal A型乳腺癌的AKT1突变中外差异最大（12.1%vs 4.4%，FDR=0.025）；AKT1存在热点突变E17K，且具有驱动突变的性质：提示中国Luminal A型乳腺癌更可能从靶向AKT治疗中获益。

 

在总体人群和HR+/HER2+（临床分型）中，中国患者的HER2-enriched亚型（PAM50分型）比例显著高于白人患者；对比PEONY和NeoSphere临床试验结果，中国HR+/HER2+乳腺癌对双靶治疗有效率更高，与HR-/HER2+乳腺癌疗效差异较小；中国HR+/HER2+乳腺癌可能对于抗HER2靶向治疗具有更高的敏感性。

 

代谢组学分析则显示，不同亚型乳腺癌较正常乳腺组织的代谢失调也各有特点，Basal-like亚型富集铁死亡相关过氧化脂质和蛋白，对铁死亡促进剂更敏感，为将来的针对性精准治疗提供了可能性。

 

总之，CBCGA研究提供了一个全面的多组学队列，并从基因组、转录、蛋白质组、代谢组、放射组学和数字病理学角度提供了更多数据。这一数据集使我们能够识别乳腺癌的潜在治疗靶点、种族差异、TME和代谢特征，并作为未来研究乳腺癌生物学复杂性的关键参考。

 

 

“复旦分型”是在三阴性乳腺癌中开展的系列分型精准研究，通过“模型简化、临床试验、深化分型”等一系列操作，形成临床-基础-临床的“闭环”研究体系。同时，邵志敏教授团队还进一步对三阴性乳腺癌患者的治疗进行优化拓展，不断丰富三阴性乳腺癌“复旦分型”的内涵，相关成果不断发表于国际高质量杂志（如Cancer Cell，Cell Res，Cell Metab）。基于此，邵志敏教授团队还开发出临床实用的分型试剂盒，并授权国家发明专利并成功转化，带来了较好的经济效益。“复旦分型”已经成功验证了多组学整合分子分型的科学性，也已建设了成熟的转化研究体系。

 

 

邵志敏教授团队根据分型精准的理念在晚期三阴性乳腺癌领域取得了较多成就，FUTURE系列临床研究显示患者取得较大获益，FUTURE-C-Plus研究纳入了48例IM型晚期三阴性乳腺癌患者，中位随访33.1个月，研究结果显示，客观缓解率（ORR）为81.3%（95%CI：70.2～92.3），中位PFS为13.6个月（95%CI：8.4～18.8），中位OS为29.4个月（95%CI：23.3～35.5），疾病控制率为95.8%（46/48），且安全可控。2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上FUTURE-C-Plus研究以口头报告的形式展示了其初步数据；2022年该研究相关数据在Clin Cancer Res杂志上发表；2023年FUTURE-C-Plus研究再次荣登ASCO年会。FUTURE-C-Plus研究结果显著延长了患者的PFS及OS，为更多患者提供了治疗新希望！

 

FUTURE-SUPER是一项旨在探索转移性TNBC基于不同分型亚组给予一线精准治疗方案对比标准化疗疗效差异的伞式随机Ⅱ期研究，研究共纳入了139例患者，患者随机分组至分型精准治疗组（n=69）和传统标准治疗组（n=70）。2023年ASCO大会上公布的结果显示，中位随访18.5个月时，分型精准治疗组中位PFS显著长于标准治疗组（11.3个月vs.5.8个月），并显著提升ORR（80.0%vs.44.8%，OR=0.20）。

 

系列临床试验实现分型精准全覆盖，大幅提升了患者疗效。此外，FUTURE-SUPER 2.0研究和多个Ⅲ期临床研究也正在开展中，期待相关结果早日公布，使得三阴性乳腺癌的精准治疗有进一步突破。

 

 

邵志敏教授介绍到，与其他亚型相比，腔面型（Luminal型）乳腺癌的复发风险长期存在，术后十年甚至更长时间仍有相当比例出现复发。目前该亚型乳腺癌患者的治疗模式为延长内分泌治疗时间或针对整体人群开展精准治疗。存在的关键问题为分子本质不明，治疗不够精准，以至于疗效提升有限。针对Luminal型乳腺癌患者分子本质不明，治疗不够精准等问题，邵志敏教授、江一舟教授团队依据CBCGA的数据和三阴性乳腺癌的治疗经验，开启了Luminal型乳腺癌分子分型基础上的精准治疗。

 

第一步：分子分型精准施策——构建目前最大的中国乳腺癌多组学自然队列（n=773），全面揭示全面揭示中国乳腺癌分子特征。进一步聚焦Luminal型乳腺癌关键临床问题开展研究，构建HR+/HER2-乳腺癌多组学队列（n=579），包括基因组、转录组、代谢组以及单细胞四个维度，相关研究结果也在2023年ESMO大会和SABCS大会进行了展示。

 

 

第二步：人工智能转化落地——人工智能助力快速、准确地解决临床问题。开展人工智能联合数字病理、影像组学研究，快速、准确实现三阴性乳腺癌“复旦分型”和靶点可视化，相关研究成果已经两次获得国家自然科学基金重大研究计划资助。此外，基于深度学习等人工智能技术，邵志敏教授团队还设计算法框架并构建出了预测模型。

 

第三步：通力合作临床研究——成立多中心乳腺癌精准治疗协作组（BCTOP），开展乳腺癌分型精准治疗的临床试验。通过多中心通力合作，多维度开展临床研究（真实世界研究、前瞻性临床试验），以验证Luminal型乳腺癌分型精准治疗疗效。相关乳腺癌真实世界队列回顾性研究验证了SNF分型与临床病理学特征、预后以及疗效的关系，研究结果显示，相比于Luminal型乳腺癌早期队列，多中心晚期队列中：SNF1型占比显著减少，SNF4型占比显著增加。SNF3型对CDK4/6抑制剂敏感，SNF4型对TKI治疗敏感。目前，在CDK4/6治疗进展的人群中，分型精准治疗疗效明显优于传统治疗。

 

 

乳腺癌具有异质性，当前乳腺癌患者的治疗还存在一系列临床问题，现有的治疗策略需要进行优化。在分子分型基础上进行精准治疗，通过多中心协作开展作临床研究，对改变临床临床实践有一定意义，也是应对异质性的主要策略，分型精准治疗理念引导下的乳腺癌患者治疗，有望引领乳腺癌诊疗模式的再次变革。

 

 

邵志敏教授

复旦大学附属肿瘤医院

首批教育部长江学者特聘教授，2000年国家杰出青年科学基金获得者，复旦大学特聘教授，复旦大学肿瘤研究所所长、复旦大学乳腺癌研究所所长、复旦大学附属肿瘤医院大外科主任兼乳腺外科主任、中国抗癌协会乳腺癌专业委员会名誉主任委员、中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会前任主任委员、中国临床肿瘤学会理事、中华医学会肿瘤学分会副主任委员，中国医师协会临床精准医疗专业委员会乳腺癌学组组长、上海市抗癌协会副理事长、上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会前任主任委员、上海市医学会肿瘤专科委员会名誉主任委员、第八届亚洲乳腺癌协会主席。主要从事乳腺癌的临床和基础研究，建立适合中国人群的早期筛查和诊疗流程，确立三阴性乳腺癌“复旦分型”和精准治疗策略。已发表有关乳腺癌研究的论文近500篇，其中SCI收录400余篇，主编专著10本，担任《中国癌症杂志》主编。并多次获得国家科技进步二等奖，教育部科技进步一、二等奖，卫生部科技进步一等奖，上海市科技进步一、二、三等奖。