编者按：奥拉帕利开启了前列腺癌精准靶向治疗的时代，PROfound、PROpel、TALAPRO-2、MAGNITUDE等研究相继证实PARP抑制剂（PARPi）在基因组同源重组修复（HRR）基因突变患者中的疗效和安全性。精准治疗、检测先行，真实世界中前列腺癌的基因检测仍存在哪些问题？血浆ctDNA在前列腺癌的动态监测、预后评估、治疗指导方面有怎样的应用价值？在即将举行的2024年美国临床肿瘤学会泌尿男生殖系肿瘤分会(ASCO-GU 2024)上有多项此类研究报道，《肿瘤瞭望》编译整理如下。

PARP抑制剂（PARPi）在携带基因组同源重组修复（HRR）基因突变和同源重组缺陷标记（HRDsig）的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的真实世界有效性

第一作者：Daniel Triner，Department of Urology，Michigan Medicine，Ann Arbor，MI

 

 

已有多项随机对照试验证实了多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂在携带有害BRCA1或BRCA2突变（BRCAalt）的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中的疗效。其他DNA HRR基因通路突变很常见，PARPi在这些人群中的疗效尚不清楚。我们试图评价PARPi在常规定义的HRR人群中的真实世界有效性，并探索增加HRDsig用于预测PARPi结局的临床有效性。

 

 

本研究使用了全国范围内（基于美国）去识别化的Flatiron健康医学基金会前列腺癌临床基因组数据库（FH-FMI CGDB），该数据库来自约280家美国癌症诊所（约800家治疗中心）。纳入了接受了PARPi单药治疗并提供了肿瘤基因组分析标本（组织或体液）的mCRPC患者，并将患者按检测到的有害突变生物标志物分组：BRCA、ATM、其他HRR（ATR、ATRX、BAP1、BARD1、BRIP1、CHEK1/2、CDK12、FANCA、FANCL、MRE11、RAD51B/C/D、RAD54L、PALB2）或无HRR。另外，使用基于机器学习的算法（使用不同的拷贝数特征集构建），按HRDsig状态（+vs-）对提供了肿瘤组织分析样本的mCRPC患者进行分组。采用Kaplan Meier估计值和多变量Cox PH模型评估了至下一次治疗的时间（TTNT）、至治疗终止的时间（TTD）和真实世界总生存期（rwOS）。

 

 

313例mCRPC患者符合入选标准，其中162例提供了用于基因组学评价的组织样本，151例提供了体液样本。在肿瘤组织队列中，BRCAalt患者的TTNT（中位10.0个月，95%CI 8.0-14.1）优于ATM队列（中位3.8个月，95%CI 2.7-6.9）、其他HRR队列（中位4.9个月，95%CI 3.6-7.2）和无HRR队列（中位4.9个月，95%CI 3.6-7.2个月）。药物有效性（TTD、PSA动力学）和rwOS的其他替代参数显示一致的结果。将在会议中介绍更多的颗粒突变分析和体液分析数据。在接受PARPi治疗且组织活检显示无BRCAalt的可评价患者中，5/75例（7%）患者为HRDsig（+）且相对于HRDsig（-）患者，TTNT（HR：0.39，95%CI 0.14-1.12）、TTD（0.46，95%CI 0.16-1.31）和rwOS（HR：0.27，95%CI 0.07-1.14）在方向上更有利。

 

 

我们观察到该队列中非BRCAalt组（定义为ATM、其他HRR和无HRR）之间在药物有效性替代参数方面无显著结局差异。这些结果与已完成的临床试验中基于生物标志物定义的亚组分析所得结果基本一致。但是，HRDsig可能能够确定获益增强的小的非BRCAalt亚组。BRCAalt（-）/HRDsig（+）表现出的与PARPi治疗的相关性值得在其他队列中进一步关注。

 

开始接受一线（1L）治疗的BRCA 1/2阳性（BRCA+）转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的真实世界治疗模式

第一作者：Mehmet Asim Bilen，Winship Cancer Institute of Emory University，Atlanta，GA

 

 

BRCA+mCRPC患者的病程具有侵袭性。近期，研究已证明此类患者对多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（如尼拉帕利、奥拉帕利和卢卡帕利）单药或与醋酸阿比特龙和泼尼松联合或与泼尼松龙联合治疗产生应答。本研究旨在描述BRCA+mCRPC患者的真实世界治疗模式和结局。

 

使用来自Flatiron health-Foundation Medicine Inc.（FMI）转移性PC临床基因组数据库（2011年1月1日至2022年6月30日）的去识别化电子健康档案，选择开始接受雄激素剥夺治疗（ADT）单药治疗或2019年1月1日或之后开始接受一线治疗的BRCA+mCRPC患者。如果患者在确诊mCRPC时使用过ADT且未开始任何后续晚期PC治疗，则将其归类为ADT单药治疗的接受者。在接受一线治疗和进入二线（2L）治疗的患者中描述了患者分布、治疗线（LOT）序列和删失原因。Flatiron Health和FMI未参与数据分析。

 

 

共纳入了98例接受治疗的BRCA+mCRPC患者（平均年龄72岁，58%为白人，15%为黑人，医保患者占55%），其中19例接受了ADT单药治疗（平均年龄70岁，53%为白人，26%为黑人，医保患者占47%）。mCRPC的5种首选治疗方案包括ADT单药治疗（19%）、恩扎卢胺（ENZ；14%）、奥拉帕利（OLA；13%）、醋酸阿比特龙（AA；11%）和多西他赛（DOC；10%），14%的患者同时接受1种以上药物治疗。对接受ADT单药治疗患者进行删失的主要原因包括死亡（52.6%）、失访（26.3%）和数据不可用（21.1%）。在未接受ADT单药作为一线治疗的79例患者中，有43.0%（n=34）的患者未进入二线治疗，其中35.3%患者失访，29.4%患者死亡（中位至死亡时间：2.25个月），29.4%患者在数据不可用时被删失，5.9%患者开始接受临床试验药物给药。最常处方的二线治疗药物包括DOC（22.2%）、OLA（20.0%）、AA（13.3%）和ENZ（11.1%）。在进入二线治疗的患者（n=45）中，最常见的一线→二线治疗序列包括OLA→DOC（11.1%）、ENZ→DOC（6.7%）、AA→ENZ（6.7%）和AA→OLA（6.7%）。在接受二线治疗的患者中，51.1%（n=23）的患者未进入三线治疗，其中34.8%患者死亡，34.8%患者失访，26.1%患者在数据不可用时被删失，4.3%患者开始接受临床试验药物给药。

 

 

在接受治疗的BRCA+mCRPC患者中，ADT单药治疗、ENZ、OLA、AA和DOC是最常用的治疗。接受ADT单药治疗的大部分患者死亡，同时，接受一线治疗的患者有相当大比例死亡或开始接受临床试验药物给药但未进入二线治疗，这表明BRCA+mCRPC患者对更有效的一线治疗的需求未得到满足。

 

TP53、RB1和PTEN基因突变对于转移性前列腺癌总体生存的影响：通过Guardian Research Network进行的多中心研究

 

 

在过去的十年中，转移性前列腺癌的治疗范式显著改善。然而，对于基于新型生物标志物的风险分层仍存在未满足的需求。研究表明，在PTEN、RB1和TP53基因中的任何一个发生基因突变都会影响诊断为晚期前列腺癌的个体的预后、雄激素非依赖性的可能性以及总体生存期。基于这些发现，我们利用Guardian Research Network（GRN）跨社区肿瘤学中心的广泛真实世界样本，通过对比携带这些突变的患者与没有这些突变的患者的生存率，进行了这项研究。

 

 

在GRN的一个以肿瘤学为重点的医院联盟网络数据库中，包括所有经过下一代测序（NGS）的转移性前列腺癌患者。研究参与者根据生物标志的存在或缺失分为两组。携带TP53、Rb或PTEN基因中至少一个基因突变的患者被归类为“生物标志物阳性”组，而没有这些突变的患者被指定为“生物标志物阴性”组。通过Kaplan-Meier曲线分析比较了两组之间的总体生存（OS）。

 

 

研究分析350名转移性前列腺癌患者，其中140名患者为生物标志物阳性，210名患者为生物标志物阴性。与生物标志物阴性组相比，生物标志物阳性组的总体生存率较低（P=0.002）。在至少四年随访的亚组中，生物标志物阳性和阴性组的中位生存时间分别为35.8个月和67.2个月。此外，生物标志阳物性组与更高数量的患者有骨骼和肝脏转移的相关性。

 

 

研究表明，在TP53、RB1和PTEN突变的前列腺癌患者中，总体生存率较差，强调了对这种侵袭性疾病基因型的新治疗策略的需求。未来基于基因组风险分层的研究需要根据个体基因组特征进行适当强化或减弱来进行个性化治疗。

真实世界环境中接受治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌患者中的HRR检测和PARPi使用情况

第一作者：Anupama Vasudevan，Integra Connect PrecisionQ，West Palm Beach，FL

 

 

HRR突变（HRRm）在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）中具有预后价值。多聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂（PARPi）治疗在HRR突变患者中显示出更好的效果。本研究旨在了解在真实世界环境中mCRPC患者的HRR检测率以及接受治疗的HRRm mCRPC患者中PARPi的使用情况。

 

 

本回顾性观察性分析包括来自Integra Connect PrecisionQ去标识数据库的480名mCRPC患者的随机样本，并通过整理补充了额外信息。该数据库包含约80%的社区肿瘤医院和约20%的学术医学中心，覆盖超过500个治疗中心的200万名癌症患者。符合条件的男性患者年龄≥18岁，诊断为mCRPC，并在2020年至2023年间接受了治疗。评估并呈现了HRR检测率和PARPi使用情况。

 

 

480名mCRPC患者的平均（标准差）年龄为76.9（8.3）岁；78.3%为白人，7.9%为非洲裔美国人，1%为亚裔，12.7%为其他。大多数患者报告的付款类型为Medicare/Medicaid（69.2%），其次是商业保险（15.6%）和自费/其他（15.2%）。235名（48.9%）mCRPC患者进行了HRR检测，其中59名（25.1%）患者为HRRm。59名HRRm mCRPC患者的平均（标准差）年龄为77.1（7.2）岁；88.1%为白人，6.8%为非洲裔美国人，5.1%为其他。付款类型为Medicare/Medicaid 72.9%，其次是商业保险（18.6%）和自费/其他（8.5%）。37.2%（22/59）和25.4%（15/59）的患者中分别报告BRCA和ATM突变。在59名HRRm mCRPC患者中，有53名（90%）患者既往接受过NHA（新型内分泌药物）治疗，而仅有67.9%（36/53）的患者接受了PARPi治疗。

 

 

不到一半的mCRPC患者进行了HRR检测。这突显了在真实世界环境下的检测不足。在这些患者中PARPi的使用不足是使其错失了改善其预后结局的潜在机会。

 

来自真实世界的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者队列的同源重组修复基因突变（HRRm）检测模式和治疗选择

第一作者：Neal D.Shore，Carolina Urologic Research Center，Myrtle Beach，SC

 

 

自从多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（PARPi）被批准用于治疗含有特定HRRm的肿瘤患者以来，专业指南推荐将常规胚系和体系检测作为所有mCRPC患者的诊疗标准。然而，分析表明，许多mCRPC患者未接受检测，因此HRRm+肿瘤患者可能没有共同决策的机会来考虑PARPi治疗。我们回顾了真实世界mCRPC患者队列中的HRR检测和治疗模式，以确定潜在的临床实践差距。

 

 

IntegraConnect–Precision Q数据库包含来自500个美国中心的电子、临床实践管理和付款人数据，在其中筛选2020年1月1日至2021年12月31日期间新诊断和积极治疗的mCRPC患者（不包括仅淋巴结转移的患者）组成去识别真实世界队列。医疗管理者手动审查患者病历，以提取数据，包括HRRm胚系和体系检测的频率和时间、检测方式（组织或液体活检）、HRRm检测结果以及PARPi在HRRm+患者队列中的使用。

 

 

共有996名mCRPC患者符合标准，其中93%由社区肿瘤科医生管理，6%由社区泌尿科医生管理，1%由医学中心肿瘤科医生管理。59.2%（n=590）的患者接受了HRRm检测（19.8%胚系（n=117）；59.8%体系（n=353）；4.1%（n=24）胚系+体系；16.3%（n=96）未知），且PARPi批准后检测率升高：2020年1月1日至2020年5月31日为15%；2020年6月1日至2020年9月30日为23%；2020年10月1日至2021年12月31日为62%。绝大多数患者（64%）在接受mCRPC治疗后接受了检测，其中48%在一线治疗失败后接受了检测。体系组织检测是优于液体活检和胚系检测的主要检测方式。尽管并非所有检测都包括奥拉帕利获批中提及的14个HRR基因，有31.7%（n=187）的检测患者为HRRm+[11.2%胚系（n=21）；73.8%体系（n=138）；2.1%（n=4）胚系+体系；12.8%（n=24）未知]。最常检测到的HRRM为BRCA2、ATM、CHEK2及CDK12，而液体活检中ATM和CHEK2突变比例较高。在HRRm+的mCRPC患者中，66.8%（n=125）接受了PARPi治疗。

 

 

在这项真实世界分析中，40.8%的mCRPC患者未接受胚系或体系基因检测，而33.2%的HRRm+患者未接受PARPi治疗。优化mCRPC的胚系和体系基因检测是一个明显未被满足的需求，可对治疗产生负面影响。

在美国接受奥拉帕利治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中同源重组修复突变（HRRm）检测模式的真实世界研究

第一作者：Daniel J.George，Duke University，Durham，NC

 

 

奥拉帕利是首批针对mCRPC患者的靶向治疗药物之一。本研究旨在评估接受奥拉帕利单药治疗的mCRPC患者的治疗模式和HRRm基因检测结果。

 

这项回顾性研究使用了从1990年至2023年间ConcertAI肿瘤数据集中提取出的电子医疗记录中的数据。纳入确诊为mCRPC、年龄≥21岁、在接受阿比特龙或恩扎卢胺治疗后接受奥拉帕利单药治疗且HRRm状态呈阳性的患者。HRRm定义为无论采用何种检测方法，14个关注的基因中至少1个发生突变（ATM、BARD1、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CDK12、CHEK1、CHEK2、FANCL、PALB2、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L）。汇总患者的人口统计学和临床特征、各个HRRm的模式、检测类型和生物标志物检测时间。索引日期为最早的奥拉帕利单药治疗开始日期。

 

 

共识别出192名接受奥拉帕利治疗并至少有一个HRRm的mCRPC患者。索引日期时的中位年龄为73岁。索引日期时，超过一半的患者（56.3%）在的ECOG评分为0或1，而51.0%的患者的Gleason评分≥8。大多数患者（87.0%）在索引日期时有骨转移，20.3%的患者有3处或更多远处转移部位。近1/3的患者（31.7%）在索引日期时有使用阿片类药物的记录。超过一半的患者（56.2%）存在BRCA突变（BRCA2 33.3%，BRCA1 4.7%，共存HRRm 18.2%），而43.8%存在非BRCA突变（ATM 20.8%，CDK12 4.2%，共存HRRm 11.5%，其他非BRCA 7.3%）。超过40%的患者仅进行了体系检测（40.6%），而15.1%的患者仅进行了胚系检测，27.6%的患者进行了胚系和体系检测，16.7%的患者进行了其他测试。大多数患者在mCRPC诊断时或之后进行了检测（142名患者；74.0%），从mCRPC诊断至首次生物标志物检测的中位时间为16.9（IQR 23.3）个月。

 

这项真实世界分析强调了对mCRPC患者进行早期HRRm检测的必要性，以便为在生物标志物选择的人群中具有疗效的新型治疗方案提供最佳时机。本研究中的大多数患者在mCRPC诊断后数月才进行HRRm检测和诊断，在开始奥拉帕利治疗时，这些患者已有高水平的骨转移、多个远处转移部位和阿片类药物使用。在mCRPC发生之前或发生时对患者进行HRR检测，将有助在疾病过程较早期进行奥拉帕利治疗。

 

 

评估在PSA基础上增加循环肿瘤DNA(ctDNA)肿瘤分数(TF)的早期变化以预测转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者早期进展的附加价值

第一作者：Christopher Sweeney，South Australian Immunogenomics Cancer Institute，University of Adelaide，Adelaide，Australia

 

 

IMbassador250（IM250）是一项前瞻性III期试验，其结果表明，对于既往阿比特龙治疗后进展的mCRPC男性患者，在恩扎卢胺基础加用阿替利珠单抗并未带来总生存（OS）获益。通过分析IM250，我们之前已证实了基线TF和TF降低75%（使用原型TF）均具有预后意义。在这里，我们假设ctDNA TF的早期检测和变化与临床应答相关。

 

 

使用FoundationOne Liquid CDx（F1LCDx）对IM250试验中治疗前（但阿比特龙治疗进展后）血浆样本进行分析。为了实现tumor-naïve ctDNA监测同时避免非肿瘤信号，我们开发了FoundationOne Monitor（F1M），其利用与F1LCDx相同的测序平台，能够根据既往的F1LCDx或F1M结果对ctDNA TF进行定量和变化分析。将基线至第3周期第1天（C3D1，6周）的TF状态变化（检测到与未检测到）以及单独的C3D1检测与放射学无进展生存（rPFS）、总生存（OS）以及PSA的变化（减少50%）进行比较，。

 

 

共纳入418名晚期mCRPC患者，中位年龄70岁，中位基线PSA 68.7ng/ml，中位基线TF 15.5%。在该队列中，335名患者（80%）在基线时可检测到TF，303名患者（72%）在C3D1时可检测到TF。C3D1时可检测到TF与较短的rPFS（HR 3.24，95%CI：2.46-4.28，P<0.001）和OS（HR 5.03，95%CI：3.41-7.41，P<0.001）相关。在基线和C3D1均检测到TF患者的中位rPFS为4.1个月，中位OS为12.6个月。在C3D1“检测到ctDNA”的患者中，88%的患者rPFS≤6个月。ctDNA状态预测非持久应答的阳性预测值（PPV）为74%，而PSA为67%。C3D1时TF和PSA降低不一致时，[TF未检测到/PSA未降低]的患者相比[PSA降低/TF可检测到]患者结局更好（中位OS22.1个月vs.16个月，P<0.001）。TF还为无影像学进展、但PSA降低未超过50%的临床结果不明确的患者提供了额外的分层，将其分为高风险和低风险人群（中位OS 13.0个月vs.20.5个月，HR=3.80，P<0.001）。

 

 

这里我们报告了一种基于ctDNA TF检测和动力学的用于分子应答评估的tumor-naïve监测方法（F1M）。C3D1时检测到TF与不良结局相关，同时发现了阿比特龙治疗后的早期进展，并且从基线TF检测中获得的信息有所增加。因此，F1M上的TF补充了PSA检测，而PSA检测在识别早期进展方面的PPV低于ctDNA。我们共同提供一种独立于PSA且可作为PSA补充的非侵入性策略，并且可以针对单个患者的进展风险完善个体化方案。临床试验信息：NCT03016312。

 

转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者ctDNA的纵向分子变化特征

第一作者：Eli Tran，School of Medicine，University of California，San Diego，La Jolla，CA

 

 

ctDNA的第二代测序(NGS)是一种新技术，可以作为肿瘤组织NGS的补充，并有可能为预后、治疗选择和肿瘤分子改变的实时变化提供信息。虽然mCRPC患者的治疗选择已有进展，但治疗耐药仍不可避免。我们的真实世界证据研究旨在评估系统治疗后ctDNA的纵向分子变化，从而为mCRPC患者的序贯治疗策略提供信息。

 

 

我们查询了GuardantINFORM的数据，这是一个临床基因组数据库，包含ctDNA分子信息和结构化商业付款人索赔数据。我们对诊断为前列腺癌的患者在使用雄激素受体信号抑制剂(ARSi)、多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARPi)和紫杉烷之前和之后进行了基因突变分析。对治疗终止后3个月内、后续治疗开始前收集的样本进行治疗后分析，作为疾病进展的替代指标。进行曼-惠特尼检验以评估治疗前后观察到的突变差异。我们还研究了ctDNA负荷与总生存(OS)之间的关联。

 

 

总体而言，从21，682名前列腺癌患者数据库中，按照上述筛选标准，我们分析了145名ARSi治疗前/后配对样本、54名PARPi治疗前/后配对样本及115名紫杉烷治疗前/后配对样本。表中突出显示了治疗后样本中最常见的基因改变。ARSi治疗后最常见（%治疗前/%治疗后）的AR改变包括AR扩增(11%/23%)、AR T878A(5%/9%)、AR L702H(2%/6%)、AR H875Y(0.7%/1.4%)和AR F877L(0%/1.4%)。PARPi治疗后最常见的HRR改变包括ATM(25%/25%)、BRCA2(25%/18%)、BRCA1(3%/5%)、CDK12(6%/5%)和PALB2(3%/2%）。所有三种治疗方案均表现出显著较高的治疗后突变比例（所有治疗的变化平均增加0.3-1.3，P<0.001）。与负荷较低或无法检测到的患者相比，治疗前样本中ctDNA负荷较高患者的OS较差。

 

 

 

我们的研究揭示了接受ARSi、PARPi和紫杉烷治疗后，mCRPC患者基因突变的动态变化。此外，我们强调了ctDNA负荷在mCRPC中的预后意义。这些数据有助mCRPC患者制定个体化的序贯治疗策略。

 

随着循证医学证据的丰富，临床医生应该如何发现更多精准治疗的靶点，用好精准治疗的药物，做好精准治疗的检测？《肿瘤瞭望》将邀请泌尿男生殖肿瘤领域的知名专家，直击ASCO-GU前沿进展，拥抱精准治疗时代！

 

2月7日，敬请期待！