编者按：乳腺癌是威胁女性生命健康的首位恶性肿瘤，其中HER2阳性乳腺癌约占四分之一。对于晚期患者而言，主要的治疗目标是尽可能延长患者的生存。目前，很多患者在一线抗HER2治疗后一年半左右不得不面对疾病进展，二线常用方案包括大分子单抗类、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）以及抗体偶联药物（ADC），如何从中选择能为患者带来更长生存获益的方案，是当前的晚期HER2阳性乳腺癌治疗的热点之一。

 

 

乳腺癌是威胁我国女性生命健康的首位恶性肿瘤，2020年流行病学数据显示，中国乳腺癌年新发41.6万例，死亡约11.7万例^[1]。每年新发的乳腺癌患者约有3%-10%确诊即为晚期，早期患者中约有30%也会陆续进展为晚期^[2]。分型而治是乳腺癌的主流治疗理念，其中HER2阳性乳腺约占15%-20%^[3]。对于晚期HER2阳性乳腺癌患者而言，一线“曲帕（HP）双靶”的mPFS为16.5-18.5个月，部分患者仍不得不面临疾病进展的问题^[4，5]。《中国晚期乳腺癌规范化诊疗指南（2022版）》在晚期乳腺癌治疗基本原则中指出其治疗目的是“在保证患者生活质量的基础上，控制肿瘤，减轻症状，延长生存”^[6]。

 

国内外绝大多数晚期HER2阳性乳腺癌在前序治疗中多接受过含曲妥珠单抗治疗方案，故二线治疗需充分来考虑既往治疗方案进行决策。目前对曲妥珠单抗治疗失败的HER2阳性晚期乳腺癌患者，我国《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2023》^[7]Ⅰ级推荐含TKI的吡咯替尼+卡培他滨方案（1A）以及ADC恩美曲妥珠单抗（T-DM1）方案（1A）；Ⅱ级推荐ADC德曲妥珠单抗（T-DXd）方案（1A）；Ⅲ级推荐新型大分子单抗如马吉妥昔单抗+化疗、TKI拉帕替尼或奈拉替尼联合化疗、HP双靶联合方案等。

 

《CSCO BC指南2023》曲妥珠单抗治疗失败后的推荐方案

 

我国指南在制定时会充分结合方案的疗效、安全性和可及性进行综合考量，以期为患者带来更具性价比的选择。I级推荐的吡咯替尼、卡培他滨、T-DM1均在国内上市时间较长、且都在医保内，在疗效和安全性相对理想的前提下，可及性也较好；而T-DXd作为新兴的ADC药物，虽然其在既往研究中表现出了惊艳的疗效，但因其进入中国时间不长、临床的可及性有待进一步提升，故于2023年初仍处于Ⅱ级推荐。然而随着T-DXd的可及性不断增强，在2023年底修订的《中国抗癌协会/中华医学会肿瘤学分会乳腺癌诊治指南与规范（2024版精要本）》^[8]中，T-DXd已然成为晚期二线治疗的首要推荐，从此改写了我国抗HER2治疗的格局。

 

《中国抗癌协会/中华医学会肿瘤学分会乳腺癌诊治指南与规范（2024版精要本）》HER2阳性晚期乳腺癌的治疗方案

 

 

对于晚期乳腺癌而言，延长患者生存是治疗的主要目的。DESTINY-Breast03研究^[9]奠定了T-DXd二线治疗HER2阳性乳腺癌的标准地位。该研究显示，对于曲妥珠单抗和紫杉烷类治疗后进展的HER2阳性晚期乳腺患者，T-DXd较T-DM1在研究者评估的mPFS获得显著延长（28.8个月vs 6.8个月P＜0.0001），12个月OS率为94.1%vs 85.9%（HR=0.55，95%CI 0.36-0.86;P=0.007）。虽然mOS尚不成熟，但总体死亡风险降低了36%(HR 0.64;95%CI 0.47-0.87];p=0.0037)，T-DXd的mOS 95%置信区间下限已经达到了40.5个月，在获得更长的生存获益方面极具潜力。在激素受体状态、既往治疗线序、基线是否有脑转移等不同的亚组均显示了T-DXd的疗效优势。该研究的卓越疗效甚至在数值上超越了“PH双靶”一线治疗的PFS，从而引起了巨大轰动，使T-DXd迅速取代T-DM1成为二线治疗的新标准。

 

DESTINY-Breast03研究的PFS和OS结果

 

HER2阳性晚期乳腺癌二线Ⅰ级推荐的吡咯替尼联合卡培他滨方案则源于PHENIX研究^[10]和PHOEBE研究^[11]。PHENIX研究显示，对于紫杉类和曲妥珠单抗治疗失败的患者，吡咯替尼联合卡培他滨与卡培他滨单药的mPFS为11.1个月vs 4.1个月，P＜0.001。PHOEBE研究则显示，对于经含曲妥珠单抗≤2线治疗的HER2阳性乳腺癌患者，吡咯替尼联合卡培他滨与拉帕替尼联合卡培他滨的mPFS分别为12.5个月vs 6.8个月，P＜0.0001。一项吡咯替尼+卡培他滨治疗HER2阳性MBC的三项临床研究的汇总分析显示，对于曲妥珠单抗经治的晚期HER2阳性乳腺癌患者，吡咯替尼+卡培他滨较拉帕替尼+卡培他滨组的mPFS为16.5个月vs 6.9个月，P<0.001；mOS无显著差异，47.1个月vs 32.3个月，P=0.170^[12]。

 

汇总分析：吡咯替尼+卡培他滨vs拉帕替尼+卡培他滨组mOS 47.1个月vs 32.3个月

 

由此可见，在曲妥珠单抗经治后进展的HER2阳性晚期乳腺癌主流推荐治疗方案中，暂无方案显示出OS的明确获益。在mPFS方面，T-DXd已突破两年，长达28.8个月，成为当前mPFS数值最长的方案；在OS方面，T-DXd 12个月OS率为94.1%，且OS当前统计分析的置信区间下限已经长达40.5个月，显示了延长患者生存期的极大潜力。因此，T-DXd在HER2阳性乳腺癌二线治疗的应用已获得《美国国家癌症综合网络（NCCN）乳腺癌临床实践指南2023v4》^[13]、《ESMO转移性乳腺癌在线指南（2023）》^[14]、《中国抗癌协会/中华医学会肿瘤学分会乳腺癌诊治指南与规范（2024版精要本）》、《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺诊疗指南2023》、《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2022版）》等国内外指南共识的一致推荐，并成为《美国国家癌症综合网络（NCCN）乳腺癌临床实践指南2023v4》所唯一推荐的二线治疗方案。

 

 

DESTINY-Breast03研究不仅证实了T-DXd的疗效与安全性，更是进一步明确了患者生活质量的获益。患者报告的结局（PRO）显示，在T-DXd中位治疗14.3个月、T-DM1中位治疗6.9个月的条件下，T-DXd组与T-DM1组的欧洲癌症研究与治疗组织生活质量问卷核心30(EORTC QLQ-C30)的整体健康状况/生活质量(GHS/QoL)评分均得以维持，尽管T-DXd治疗时间更长，但GHS/QoL并未恶化。在EORTC QLQ-C30量表、EORTC QLQ-BR45症状量表和EQ-5D-5L VAS中，T-DXd比T-DM1的中位到症状恶化时间（TDD）更长，显示了T-DXd的优势倾向。从而明确了T-DXd在患者生活质量方面较传统方案的改善^[15]。

 

DESTINY-Breast03 GHS/QoL

 

随着国家经济的发展、T-DXd可及性的提升，其在我国的药物经济学特点亟待的验证。美国的极具优势的药物经济学数据已经为T-DXd临床应用的发展提供了参照，T-DXd的疗效、安全性和经济性有目共睹，期待国家经济腾飞，从而更广泛的提升中国患者生存时间和生活质量。

 

参考文献

 

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[3]Wolff AC，Hammond ME，Hicks DG，et al.Recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer:American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists clinical practice guideline update.J Clin Oncol.2013;31(31):3997–4013.

 

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[6]国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会，中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会.中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2022版）[J].中华肿瘤杂志，2022，44(12):1262-1287.

 

[7]中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2023.人民卫生出版社

 

[8]中国抗癌协会乳腺癌专业委员会，中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组.中国抗癌协会/中华医学会肿瘤学分会乳腺癌诊治指南与规范（2024版精要本）.2023.

 

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[10]Yan M，Bian L，Hu X，et al.Pyrotinib plus capecitabine for human epidermal factor receptor 2-positive metastatic breast cancer after trastuzumab and taxanes(PHENIX):a randomized，double-blind，placebo-controlled phase 3 study[J].Translational Breast Cancer Research，2020，1.

 

[11]Xu B，Yan M，Ma F，et al.Pyrotinib plus capecitabine versus lapatinib plus capecitabine for the treatment of HER2-positive metastatic breast cancer(PHOEBE):a multicentre，open-label，randomised，controlled，phase 3 trial.Lancet Oncol.2021;22(3):351-360.

 

[12]Guan X，Ma F，Li Q，et al.Pyrotinib plus capecitabine could significantly improve overall survival in HER2-positive metastatic breast cancer.Signal Transduct Target Ther.2023 Mar 19;8(1):118.

 

[13]National Comprehensive Cancer Network.Breast Cancer(Version 4.2023).Accessed September 2023.Available at:https://www.nccn.org/guidelines/guidelines-detail?category=1&id=1419

 

[14]G Curigliano，L Castelo-Branco，A Gennari，，et al.ESMO Metastatic Breast Cancer Living Guidelines，v1.1[EB/OL].May 2023.Accessed June 2023.Available at:https://www.esmo.org/living-guidelines/esmo-metastatic-breast-cancer-living-guideline

 

[15]Curigliano G，Dunton K，Rosenlund M，et al.Patient-reported outcomes and hospitalization data in patients with HER2-positive metastatic breast cancer receiving trastuzumab deruxtecan or trastuzumab emtansine in the phase III DESTINY-Breast03 study.Ann Oncol.2023;34(7):569-577.doi:10.1016/j.annonc.2023.04.516