编者按：日前，由中国抗癌协会乳腺癌专业委员会、上海市抗癌协会等单位联合主办的第十八届上海国际乳腺癌论坛（SIBCS）成功召开。会上，大会主席——复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授带来了《聚力分型精准，引领诊疗变革》的讲课，对乳腺癌精准诊疗新模式进行了阐述，本文特进行整理，以飨读者。

 

 

邵志敏教授首先介绍了乳腺癌领域的变革：1、1894年，William Halsted创立了乳腺癌根治术（Halsted术式），与之前的手术方法比较，这种新手术方法提高了有效率、降低了周围组织的癌症复发，成为乳腺癌治疗史中重要的里程碑事件。2、20世纪70年代，Bernard Fisher教授发现乳腺癌可同时发生淋巴结和血液转移，并由此认识到乳腺癌是全身性疾病，系统性化疗能带来患者疗效改善。3、上世纪末，美国知名的生物学者Charles M.Perou根据乳腺癌的表达谱进一步进行“分子分型”，将其分成了Luminal型、三阴性型和HER2阳性型，并基于乳腺癌分子分型开展相应治疗，使得乳腺癌治疗模式疗效得到提升。4、分型精准治疗：在分子分型基础上再进行亚分型或者是在亚分型中找到特有的靶点并进行相对应的治疗。邵志敏教授团队根据分型精准的理念在晚期三阴性乳腺癌领域取得了较多成就，FUTURE系列临床研究显示患者取得较大获益，期待今后在临床进行推广。

 

 

邵志敏教授介绍到，“复旦分型”[1]是在三阴性乳腺癌中开展的系列分型精准研究，通过“模型简化、临床试验、深化分型”等一系列操作，形成临床-基础-临床的“闭环”研究体系。同时，邵志敏教授团队还进一步对三阴性乳腺癌患者的治疗进行优化拓展，不断丰富三阴性乳腺癌“复旦分型”的内涵，相关成果不断发表于国际高质量杂志（如Cancer Cell，Cell Res，Cell Metab）。基于此，邵志敏教授团队还开发出临床实用的分型试剂盒，并授权国家发明专利并成功转化，带来了较好的经济效益。“复旦分型”已经成功验证了多组学整合分子分型的科学性，也已建设了成熟的转化研究体系。

 

 

 

邵志敏教授介绍到，王中华教授带领的团队开展了一系列研究对“复旦分型”研究结果进行临床转化。如FUTURE试验[2]是基于“复旦分型”开展伞形临床试验，探究不同治疗臂下患者接受传统化疗与精准治疗的疗效及安全性差异，以实现基础成果的临床应用转化。终期研究结果为三阴性乳腺癌患者带来了治疗希望。数据显示，“无药可用”患者的ORR提升3倍，其中免疫治疗组的ORR达43.5%。

 

 

FUTURE-C-Plus研究[3]纳入了48例IM型晚期三阴性乳腺癌患者，中位随访33.1个月，研究结果显示，客观缓解率（ORR）为81.3%（95%CI：70.2～92.3），中位PFS为13.6个月（95%CI：8.4～18.8），中位OS为29.4个月（95%CI：23.3～35.5），疾病控制率为95.8%（46/48），且安全可控。2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上FUTURE-C-Plus研究以口头报告的形式展示了其初步数据；2022年该研究相关数据在Clin Cancer Res杂志上发表；2023年FUTURE-C-Plus研究再次荣登ASCO年会。FUTURE-C-Plus研究结果显著延长了患者的PFS及OS，为更多患者提供了治疗新希望！

 

FUTURE-SUPER[4]是一项旨在探索转移性TNBC基于不同分型亚组给予一线精准治疗方案对比标准化疗疗效差异的伞式随机Ⅱ期研究，研究共纳入了139例患者，患者随机分组至分型精准治疗组（n=69）和传统标准治疗组（n=70）。2023年ASCO大会上公布的结果显示，中位随访18.5个月时，分型精准治疗组中位PFS显著长于标准治疗组（11.3 vs.5.8个月），并显著提升ORR（80.0%vs.44.8%，OR=0.20）。

 

系列临床试验实现分型精准全覆盖，大幅提升了患者疗效。此外，FUTURE-SUPER 2.0研究和多个Ⅲ期临床研究也正在开展中，期待相关结果早日公布，使得三阴性乳腺癌的精准治疗有进一步突破。

 

 

针对三阴性乳腺癌分型精准临床试验，邵志敏教授总结了相关研究成果的优势和不足之处。优势：分型精准的思路正确，疗效明显优于既往临床试验结果；不足：未快速开展Ⅲ期随机对照研究，难以改变临床实践。

 

 

邵志敏教授介绍到，在所有乳腺癌亚型中，Luminal型乳腺癌占比最高，约占全部乳腺癌的70%左右。Luminal型乳腺癌的复发风险长期存在，术后十年甚至更长时间仍有相当比例的患者出现复发。如何总结三阴性乳腺癌的经验和不足，以更好地开展Luminal型乳腺癌的分型精准治疗是我们未来将面对的问题。

 

 

对于Luminal型乳腺癌，目前的治疗模式是延长内分泌治疗时间或针对整体人群开展精准治疗。但目前，Luminal型乳腺癌患者的治疗仍存在一些问题，如内分泌治疗耐药后尚无最优的治疗手段、获益人群不明、分子本质不明、治疗不够精准，以至于患者治疗疗效提升有限。

 

 

针对Luminal型乳腺癌患者分子本质不明，治疗不够精准等问题，邵志敏教授、江一舟教授团队依据三阴性乳腺癌的治疗经验，开启了Luminal型乳腺癌分子分型基础上的精准治疗。

 

第一步：分子分型精准施策——构建目前最大的中国乳腺癌多组学自然队列（n=773），全面揭示全面揭示中国乳腺癌分子特征[5]。进一步聚焦Luminal型乳腺癌关键临床问题开展研究，构建HR+/HER2-乳腺癌多组学队列（n=579），包括基因组、转录组、代谢组以及单细胞四个维度，相关研究结果也在2023年ESMO大会和SABCS大会进行了展示。

 

第二步：人工智能转化落地——人工智能助力快速、准确地解决临床问题。开展人工智能联合数字病理、影像组学研究，快速、准确实现三阴性乳腺癌“复旦分型”和靶点可视化[6，7]，相关研究成果已经两次获得国家自然科学基金重大研究计划资助。此外，基于深度学习等人工智能技术，邵志敏教授团队还设计算法框架并构建出了预测模型。

 

第三步：通力合作临床研究——成立多中心乳腺癌精准治疗协作组（BCTOP），开展乳腺癌分型精准治疗的临床试验。BCTOP是由中国基础与临床肿瘤学工作者自愿组成的致力于乳腺癌精准医学研究和交流的民办非盈利研究型学术组织，基于精准医学理念，开展多中心临床研究，推广转化研究平台开发新型药物和新型技术，提高我国乳腺癌诊治水平和国际地位。BCTOP通过多中心通力合作，多维度开展临床研究（真实世界研究、前瞻性临床试验），以验证Luminal型乳腺癌分型精准治疗疗效。相关乳腺癌真实世界队列回顾性研究验证了SNF分型与临床病理学特征、预后以及疗效的关系，研究结果显示，相比于Luminal型乳腺癌早期队列，多中心晚期队列中：SNF1型占比显著减少，SNF4型占比显著增加。SNF3型对CDK4/6抑制剂敏感，SNF4型对TKI治疗敏感。

 

邵志敏教授介绍到，未来，我们需要开展更多新辅助、辅助、晚期治疗领域的前瞻性临床研究，以验证Luminal分型精准策略的相关结果。

 

 

 

讲课最后，邵志敏教授进行了总结，他提到，乳腺癌具有异质性，当前乳腺癌患者的治疗还存在一系列临床问题，现有的治疗策略需要进行优化。在分子分型基础上进行精准治疗，通过多中心协作开展作临床研究，对改变临床临床实践有一定意义，也是应对异质性的主要策略，分型精准治疗理念引导下的乳腺癌患者治疗，有望引领乳腺癌诊疗模式的再次变革。

 

参考文献

 

1、JIANG Y Z，MA D，SUO C，et al.Genomic and transcriptomic landscape of triple-negative breast cancers:subtypes and treatment strategies［J］.Cancer Cell，2019，35(3):428-440.e5.

 

2、Liu Y，Zhu X Z，Xiao Y，et al.Subtyping-based platform guides precision medicine for heavily pretreated metastatic triple-negative breast cancer:The FUTURE phase II umbrella clinical trial[J].Cell Research，2023，33(5):389-402.

 

3、Li Chen，Shao Zhimin，Zhonghua Wang，et al.The overall survival analysis of FUTURE-C-PLUS:Combination of famitinib with camrelizumab plus nab-paclitaxel as first-line treatment for advanced，immunomodulatory triple-negative breast cancer—An open-label，single-arm，phase 2 trial.2023 ASCO Annual Meeting.J Clin Oncol 41，2023(suppl 16;abstr 1086)

 

4、Shao Zhimin，Lei Fan，Ma Linxiaoxi，et al.FUTURE-SUPER:A randomized，subtyping-based umbrella phase II trial for first-line treatment of metastatic triple-negative breast cancer.2023 ASCO Annual Meeting.J Clin Oncol 41，2023(suppl 16;abstr 3011).DOI:10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.30112.

 

5、Jiang YZ，Shao ZM，et al.Nat Cancer，2023

 

6、Jiang L，Shao ZM，et al.Cell Reports Med，2022

 

7、Zhao S，Shao ZM，et al.Fundamental Res，2022

 

邵志敏教授

复旦大学附属肿瘤医院

首批教育部长江学者特聘教授，2000年国家杰出青年科学基金获得者，复旦大学特聘教授，复旦大学肿瘤研究所所长、复旦大学乳腺癌研究所所长、复旦大学附属肿瘤医院大外科主任兼乳腺外科主任、中国抗癌协会乳腺癌专业委员会名誉主任委员、中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会前任主任委员、中国临床肿瘤学会理事、中华医学会肿瘤学分会副主任委员，中国医师协会临床精准医疗专业委员会乳腺癌学组组长、上海市抗癌协会副理事长、上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会前任主任委员、上海市医学会肿瘤专科委员会名誉主任委员、第八届亚洲乳腺癌协会主席。主要从事乳腺癌的临床和基础研究，建立适合中国人群的早期筛查和诊疗流程，确立三阴性乳腺癌“复旦分型”和精准治疗策略。已发表有关乳腺癌研究的论文近500篇，其中SCI收录400余篇，主编专著10本，担任《中国癌症杂志》主编。并多次获得国家科技进步二等奖，教育部科技进步一、二等奖，卫生部科技进步一等奖，上海市科技进步一、二、三等奖。