编者按：激素受体（HR）阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的七成，内分泌治疗是早期HR+乳腺癌患者术后治疗的基础，但患者仍面临长期持续存在的疾病复发风险。近年来，绝经前高危患者建议使用卵巢功能抑制（OFS）进行强化治疗，临床实践中需要筛选出OFS强化治疗的获益人群。本文基于当前的循证医学证据和国内外指南共识探讨该问题。

 

 

WHO指出，一些最常见的癌症类型，如乳腺癌、宫颈癌等，在早期发现并根据最佳方案进行充分治疗时可以被治愈^[1]。由此可见，早期乳腺癌的治疗目标应该是根治肿瘤、达到治愈，并降低复发和死亡风险、缓解症状和提高生活质量。

 

2011年St.Gallen专家共识首次确立了乳腺癌的分子亚型，开启了基于分子分型、分类而治的乳腺癌诊疗时代，而乳腺癌最初的治愈信心正是来自HR+/HER2-乳腺癌。早期由于乳腺癌治疗药物较缺乏，Lunimal A和Lunimal B型乳腺癌的预后优于其他亚型，5年总生存（OS）率达90%以上，而HER2+、三阴性乳腺癌（TNBC）亚型的5年OS率仅约70%^[2]。抗HER2药物、新型靶向药物的应用改善了乳腺癌的整体预后，HR阳性乳腺癌的预后优势已不复存在。例如，SOFT研究HR+早期乳腺癌TAM+OS治疗患者的5年无病生存（DFS）率为86.6%^[3]；而APHINITY研究HER2+早期患者曲帕双靶治疗的6年DFS率达90.6%^[4]；PATTERN研究TNBC早期患者紫衫+卡铂（PCb）治疗患者的5年DFS率为86.5%^[5]。

 

HR+早期乳腺癌患者的复发风险持续存在，两大复发高峰分别在2～3年和8～9年^[6-7]。学术界一直在探讨筛选出复发高危人群进行延长或强化辅助内分泌治疗，以降低复发风险。例如，回顾性研究显示年轻乳腺癌患者复发、转移和死亡风险更高、长期生存预后更差^[8]；相比N0患者，N+患者远处复发率和死亡率更高，20年远处复发率高达52%，20年死亡率高达49%^[9]。我国乳腺癌的中位发病年龄更靠前，有不少绝经前患者。此类人群中，哪些患者更适宜采用延长或强化辅助内分泌治疗？

 

 

尽管目前已经有各类基因检测工具有助于筛选强化治疗的人群，但国内可及性仍不高。采取简单实用的临床病理特征具有更好的可行性。既往化疗的患者往往具备年轻、淋巴结阳性、肿瘤负荷高等危险因素，那么化疗人群是否可以作为OFS获益人群？

 

一项2020年的Cochrane数据库系统评价，纳入11538名ER阳性乳腺癌女性的综述显示：接受化疗、内分泌治疗的患者，增加OFS去势显著改善患者DFS和OS^[10]。

 

△2020年的Cochrane数据库系统评价

 

SOFT研究是由国际乳腺癌研究组（IBCSG）领导的国际多中心、大型随机对照研究，纳入了3066例绝经前HR+患者，随机分配至5年TAM、TAM+OFS、AI+OFS。53.3%的患者随机分组前接受了化疗，并且一直处于绝经前状态，淋巴结阳性的患者占34.9%。该研究随访8年的数据显示：OFS+TAM治疗显著降低绝经前HR+乳腺癌化疗人群41%的死亡风险和24%的疾病复发风险，8年DFS绝对获益5.3%^[11]。

 

△SOFT研究随访8年结果

 

另一项IBCSG领导的国际多中心、大型随机对照TEXT研究，则入组2672例患者；平均患者年龄43岁；60%患者接受辅助化疗。TEXT&SOFT 8年随访分析显示：SOFT研究化疗人群中OFS+TAM/AI相较于TAM单药无远处复发获益可达3.5%～10%；在TEXT研究化疗人群中无远处复发获益可达15%^[12]。

 

△TEXT&SOFT研究随访8年结果

 

SOFT研究延长随访至12年的数据进一步显示，既往化疗队列的获益更多，OFS+TAM组远处复发率绝对值降低2.6%，死亡率12年绝对值降低4.7%。再次验证了化疗人群接受OFS强化治疗的持续获益^[13]。

 

△SOFT研究随访12年的化疗队列结果

 

ASTRRA是一项开放标签、前瞻性、随机化、多中心、3期研究。该研究纳入了1293例绝经前、雌激素受体阳性的早期乳腺癌患者，按1:1的比例分别接受他莫昔芬和戈舍瑞林的联合治疗，或他莫昔芬单药治疗，5年随访数据^[14]显示：相比TAM单药，OFS（戈舍瑞林）+TAM分别降低绝经前HR+乳腺癌化疗患者31%的疾病复发风险和69%的死亡风险。

 

△ASTRRA研究随访5年结果

 

ASTRRA研究随访8年的数据^[15]则显示：戈舍瑞林+TAM相较TAM单药显著改善绝经前HR+乳腺癌化疗患者的DFS（HR=0.67；P=0.0027），DFS绝对获益为5.2%（85.4%vs.80.2%）；而且在40-45岁年龄亚组患者，戈舍瑞林+TAM组的8年DFS率高于TAM单药组（89.1%vs.80.1%；HR 0.5，95%CI：0.34～0.73）。此外，在HER2阴性患者，TAM+OFS组的8年DFS率同样高于TAM单药组（85.2%vs.80.9%；HR 0.7，95%CI：0.5～0.98）。

 

△ASTRRA研究随访8年化疗患者和40-45岁患者结果

 

值得注意的是，SOFT研究和ASTRRA研究中接受化疗人群特征与中国CSCO BC以及CBCS指南中“乳腺癌术后中高危患者辅助化疗适用人群”高度匹配^[16-17]。

 

△中国CSCO BC指南和CBCS指南对中高危辅助化疗人群的描述

 

与此同时，NCCN BC指南、St.Gallen EBC共识、ESMO BCY指南、CACA OFS共识等国内外权威指南/共识均推荐化疗后绝经前中高复发风险人群接受含OFS的内分泌治疗^[16-21]。

 

△国内外指南共识推荐化疗后中高危患者接受OFS

 

《中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识（2021年版）》^[19]关于GnRHa用药时机问题，专家建议根据激素受体阳性乳腺癌化疗前的卵巢功能状态，决定辅助内分泌治疗方案；如果考虑卵巢保护，推荐GnRHa同步化疗，不影响患者的生存获益；如果不考虑卵巢保护，推荐GnRHa可以在化疗结束后直接序贯使用；已接受化疗的患者不推荐确认卵巢功能状态后再使用GnRHa。

 

 

SOFT研究证实OFS联合辅助内分泌治疗可为绝经前HR+乳腺癌，特别是既往接受过辅助化疗的患者带来生存获益；ASTRRA研究则进一步证实OFS戈舍瑞林联合TAM可为化疗后绝经前HR+乳腺癌患者带来显著的生存获益，5年随访时显著降低31%的复发风险和69%的死亡风险，8年随访DFS绝对获益5.2%。这些高质量的循证医学证据中，既往化疗人群特征与中国指南中“乳腺癌术后中高危患者”高度匹配，同时HR+乳腺癌化疗人群与OFS辅助治疗的适用人群也高度一致，国内外指南共识均推荐中高危患者接受OFS的内分泌治疗。因此，化疗后绝经前HR+乳腺癌患者为OFS的明确获益人群。

 

参考文献

 

1.https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/cancer

 

2.Hugh J，et al.J Clin Oncol.2009 Mar 10;27(8):1168-76

 

3.Francis PA，et al.N Engl J Med.2015 Jan 29;372(5):436-46.

 

4.Piccart M，et al.J Clin Oncol.2021 May 1;39(13):1448-1457.

 

5.Yu KD，et al.JAMA Oncol.2020 Sep 1;6(9):1390-1396.

 

6.Colleoni M，et al.J Clin Oncol.2016 Mar 20;34(9):927-35.

 

7.Yin W，et al.Breast Cancer Res Treat.2009 Apr;114(3):527-35.

 

8.Szollár A et al.Eur J Surg Oncol.2019 Nov;45(11):2009-2015.

 

9.Pan H et al，N Engl J Med.2017 Nov 9;377(19):1836-1846.

 

10.Bui KT，et al.Cochrane Database Syst Rev.2020 Mar 6;3(3):CD013538.

 

11.Francis PA，et al.N Engl J Med.2018 July 12;379(2):122–137

 

12.Pagani O，et al.J Clin Oncol.2020 Apr 20;38(12)1293-1303

 

13.Regan MM，SAN ANTONIO BREAST CANCER SYMPOSIUM 2021，Poster#GS2-05.

 

14.Kim HA，et al.J Clin Oncol.2020 Feb 10;38(5):434-443.https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.502

 

15.Soo Yeon Baek，et al.Journal of Clinical Oncology 2022 40:16_suppl，506-506.https://meetings.asco.org/2022-asco-annual-meeting/14341

 

16.中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2023版）.

 

17.中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2022年精要版）.

 

18.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology.Breast Cancer.Version 5.2023.

 

19.中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识（2021年版）.

 

20.Burstein HJ，et al.Ann Oncol.2021 Jul 6:S0923-7534(21)02104-9.

 

21.Paluch-Shimon S，et al.Ann Oncol.2020 Jun;31(6):674-696.

 

审批编号：CN-125445

过期日期：2024年12月11日

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