编者按：乳腺癌的发病率呈逐年上升趋势，已跃居女性恶性肿瘤第一位。如今，抗体偶联药物（ADC）已成为乳腺癌治疗的热点研究方向，并有恩美曲妥珠单抗（T-DM1）、德曲妥珠单抗（T-DXd）、戈沙妥珠单抗（SG）相继获批应用于临床，并逐步积累了对其不良反应的管理经验。2023年《Lancet》子刊《eClinicalMedicine》详细综述了ADC的不良反应，并提供了相应的预防及管理策略。现将本文中部分重要不了反应整理如下，期望为肿瘤患者带来更好的治疗体验。

 

 

ADC由单克隆抗体与细胞毒药物通过连接子共价结合而成，可向肿瘤细胞精准递送细胞毒性化合物，显著降低细胞毒药物全身暴露及相关毒性的风险，兼具靶向与细胞毒双重效果¹。目前，乳腺癌中获批的ADC主要针对人表皮生长因子受体-2（HER2）和滋养层细胞表面抗原2（Trop2）两个靶点，包括靶向HER2的恩美曲妥珠单抗（T-DM1）、德曲妥珠单抗（T-DXd）以及靶向Trop2的戈沙妥珠单抗（SG）²。此外，还有SYD985、Dato-DXd、HER3-DXd等ADC仍在开发中。尽管ADC的药物设计具有高选择性，但治疗相关的不良事件难以避免。一项纳入169项试验、涵盖不同肿瘤类型的荟萃分析显示，ADC治疗期间不良事件的总发生率高达91.2%，包括但不限于中性粒细胞减少症、恶心呕吐、脱发、腹泻、左心室功能障碍以及ILD/肺炎等。ADC≥3级事件发生率为46.1%，不良事件导致治疗中断比例为13.2%，不良反应导致死亡发生率为1.3%。此类不良事件与ADC的有效载荷释放、连接子的稳定性、内化过程相关³。ADC治疗BC期间可能发生的毒性反应如下图⁴。

 

 

 

ADC血液学毒性包括全血细胞减少、中性粒细胞减少、贫血和血小板减少。ADC中的微管抑制剂如T-DM1的美坦辛衍生物（DM1）可诱导有丝分裂中止，使细胞周期停滞在G2/M期，并导致细胞凋亡。T-DXd、SG、Dato-DXd、HER3-DXd等ADC的细胞毒载荷为拓扑异构酶抑制剂，可导致DNA双链断裂导致快速增殖细胞的凋亡。此类细胞毒作用可能会引发血液学毒性，需要密切监测和管理。

 

目前T-DM1的所有研究中中性粒细胞减少的发生率为5%-11%，有报道显示高达6%的患者出现严重的中性粒细胞减少症^{5 6 7}。SG治疗的患者中约有64%也可能会发生中性粒细胞减少，其中有13%为4级；只有不到1%的发热性中性粒细胞减少症（FN）患者永久停止SG的治疗^{8 9}。临床中可对FN高风险患者予以粒细胞刺激因子类（G-CSF）药物予以预防；当中性粒细胞绝对计数（ANC）<100个/mm³且持续时间超过1周时，可考虑预防性抗生素治疗；若体温超过38°C，应立即给予经验性抗生素治疗，并进行针对性感染检测。

 

T-DM1、T-DXd、SG、Dato-DXd和HER3-DXd等ADC 3-4级贫血发生率约为2.7%~18.7%¹⁰。对患者进行血红蛋白检测并对2级贫血予以适当补铁是必要的，3-4级贫血应输注红细胞。目前暂无促红细胞生成素对ADC影响的相关研究，故临床应用时需谨慎考量。

 

血小板减少是T-DM1常见的血液学毒性，发生率为28%。T-DM1对血小板功能没有直接影响，但与DM1相似，会影响骨髓中巨核细胞的增殖与分化。T-DXd 3-4级血小板减少的发生率≤7%。对于2-3级血小板减少的患者，建议在恢复到≤1级之前暂停ADC，在血小板水平恢复后再重启治疗。若患者因2-3级血小板减少而推迟两次，则考虑减少剂量。若出现4级血小板减少，重启ADC治疗时应减少剂量。若晚期肿瘤患者出现3-4级血小板减少，且在42天内仍未恢复到≤1级，则应考虑停止治疗。此外，在ADC治疗期间，应对接受抗凝治疗的患者密切监测，谨防出血事件。若患者存在出血，则建议输注血小板，如果血小板低于10×10⁹/L(或发热伴<20×10⁹/L)，则需谨防大出血。

 

ADC相关血液毒性管理路径如下：

 

 

 

HER2受体会在心肌细胞上表达，抗HER2治疗也会对心脏功能产生一定影响。EMILIA研究显示T-DM1组1.7%的患者左室射血分数<50%，且至少教基线降低15%¹¹。在T-DXd方面，在DESTINY-Breast01试验中，有3名患者发生了左心室射血分数下降，均在治疗中断后恢复，没有心衰相关事件的报道¹²。欧洲心脏病学会（ESC）心脏肿瘤学指南建议对于有症状的中度/重度和无症状的重度癌症治疗相关心功能异常（CTRCD）患者，应中断抗HER2治疗；对于无症状的轻中度CTRCD患者，应继续进行治疗，同时加用心脏保护治疗(ACE-I/ARB和β-受体阻滞剂)¹³。

 

 

 

胃肠道(GI)毒性在ADC治疗过程中较为常见，主要与细胞毒性载荷对粘膜细胞的影响有关。包括恶心呕吐、腹泻、口腔黏膜炎、肝毒性。

 

 

肿瘤治疗相关恶心呕吐机制复杂，主流观点认为心理因素是潜在主因，而ADC携带的细胞毒载荷也可能会导致5-HT3、P物质释放，引起急性或迟发性呕吐。T-DXd致吐风险相对较高，约78%的患者出现恶心，48%的患者报告呕吐，而≥3级恶心发生率为6.6-7.6%，≥3级呕吐发生率为1.6-4.3%^{14 15}。其他ADC如HER3-DXd、Dato-DXd、SG等也具有中度致吐风险。

 

下图呈现了恶心呕吐的预防方案。然而预防后也可能出现突破性恶心呕吐，此时则进一步升级恶心呕吐处理措施，可选药物包括地塞米松、甲氧氯普胺、奥氮平等。

 

 

 

乳腺癌治疗相ADC的腹泻发病率约12-30%，≥3级腹泻约为1-3%。其中SG会导致约60%的患者腹泻，10%≥3级^{8 16}。ADC的发生与细胞毒载荷如SN-38、DXd等过早地脱落有关。腹泻可分为早发性和迟发性。早发性腹泻与肠道神经系统损伤导致的胆碱能反应过度激活相关，可考虑阿托品治疗。迟发性腹泻可能与肠道黏膜炎相关，可考虑以洛哌丁胺为基础的治疗方式，若缓解不佳可考虑奥曲肽或阿片酊剂。如果伴有发热超过24小时或ANC<500，则建议加用抗生素治疗。

 

 

口腔炎(OM)是Dato-DXd中最常见的不良事件。TROPION-PanTumor01和BEGONIA试验的初步结果显示口腔炎的发生率为50-70%，≥3级事件的发生率为10-15%^{17 18 19}。其主要发生机制可能与Trop-2靶点在口腔黏膜高表达相关。主要管理策略包括改善口腔卫生、添加局部抗菌药物、疼痛管理、日常生活管理等，提醒患者减少粗糙、尖锐或酸性食物的意外创伤，避免吸烟和酒精，保持足够的水分。

 

 

ADC的肝脏毒性表现为谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶(ALT)或胆红素升高。T-DM1 ALT或AST升高比例约为30%，约10%的患者≥3级⁵。主要机制与ADC脱靶毒性以及位于肝脏处的部分细胞通过Fcγ受体对ADC摄取所致。目前暂无AST/ALT改变相关的管理指南，FDA批准的T-DM1说明书建议在AST/ALT恢复到≤2级后、胆红素恢复到≤1级后减少T-DM1的剂量。

 

 

周围神经病变(PN)会导致患者感觉减退，ADC相关PN约40%，11%的患者需停止治疗²⁰。PN可能是由ADC的毒性载荷导致的，但也可能存在抗原依赖机制。目前T-DM1报道的PN较多，而T-DXd、HER3-DXd、Dato-DXd、SYD985等暂无相关报道。对于PN尚无有效的预防措施，其治疗重点是减轻慢性PN患者的疼痛，可使用度洛西汀、抗惊厥药或抗抑郁药等药物治疗，同时考虑局部冰敷或压迫疗法、体育锻炼等方式改善症状。

 

 

ADC的眼部毒性可能与靶点或有效载荷有关，可能是由于未结合的细胞毒性载荷对眼部细胞的损伤。常见的眼部毒性反应包括干眼、结膜炎、视力模糊和泪液增多等。不同的ADC所出现的眼毒性通常是可逆的，因此需要充分的眼部护理，一般治疗措施包括使用人工泪液、类固醇或抗生素的局部治疗，但在泪道狭窄或白内障的情况下也可以进行多学科干预。内科医生必须意识到眼毒性的可能性，密切监测相关症状，对于对支持性治疗无效的患者，可能需要减少剂量或停止治疗。

 

 

间质性肺疾病（ILD）是一种涉及肺部间质、小气道和/或肺泡的疾病，其临床表现多样，包括呼吸困难、咳嗽、不适、胸痛、低氧血症和发烧等。ILD的潜在并发症包括肺纤维化、肺高压、小气道疾病和呼吸衰竭、低氧血症和充血性心力衰竭的肺栓塞等。ILD可能是特发性的，也可能是由病毒感染、环境暴露、吸入毒素或抗原、胸部放射和药物不良反应等导致的。药物引起的ILD占ILD/肺炎80常见病例的3%-5%²¹，主要机制包括直接细胞毒性肺损伤和免疫介导的肺损伤，主要危险因素包括高龄、既往肺部疾病、伴随的辐射、吸烟、肾功能衰竭和遗传易感性等。目前针对T-DXd诱导的ILD/肺炎的指南强调了积极监测与管理的必要性，若出现≥2级ILD/肺炎，则建议考虑使用类固醇治疗。目前仅建议对1级ILD/肺炎患者可以重启ADC治疗，≥2级ILD/肺炎则应永久停药²²。

 

材料由阿斯利康支持，仅供医疗卫生专业人士参考

 

文章来源：

 

D’Arienzo A，Verrazzo A，Pagliuca M，Napolitano F，Parola S，Viggiani M，Caputo R，Puglisi F，Giuliano M，Del Mastro L，Arpino G，De Laurentiis M，Montemurro F.Toxicity profile of antibody-drug conjugates in breast cancer:practical considerations.EClinicalMedicine.2023 Jul 27;62:102113.doi:10.1016/j.eclinm.2023.102113.PMID:37554126;PMCID:PMC10404866.

 

参考文献：

 

1 D’Arienzo A，Verrazzo A，Pagliuca M，Napolitano F，Parola S，Viggiani M，Caputo R，Puglisi F，Giuliano M，Del Mastro L，Arpino G，De Laurentiis M，Montemurro F.Toxicity profile of antibody-drug conjugates in breast cancer:practical considerations.EClinicalMedicine.2023 Jul 27;62:102113.doi:10.1016/j.eclinm.2023.102113.PMID:37554126;PMCID:PMC10404866.

 

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